[發明專利]一種3-氨基-氧雜環丁烷衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811450090.9
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN109988126B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 張雷亮;徐峰;劉貴華
• 申請（專利權）人: 南京富潤凱德生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D305/08
• 分類號: C07D305/08;C07D305/14;C07D491/107;C07D493/10;C07D405/04;C07D405/14;C07D407/12
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1.一種結構式VI的3-氨基-氧雜環丁烷衍生物的制備方法：

以化合物IV為原料

在還原劑作用下，制備得到化合物V

化合物V在硫酸或者堿/關環試劑的作用下，反應生成化合物VI

其中：R和R₁分別獨立地選自C1～C6直鏈或支鏈烷基、C3～C6環烷基或雜環烷基、芐基、α-甲基芐基、對甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、二苯甲基或者R和R₁共同組成鄰苯二甲酰基；

R₃和R₄分別獨立地選自H、C1～C6直鏈或支鏈烷基、苯基、取代的苯基或者R₃和R₄共同組成C4～C6的環烷基和雜環烷基，其中的雜環烷基中與螺原子相鄰的原子為C；

其中，R₃和R₄不同時選自H；

所述關環試劑選自三苯基膦、碳酸二乙酯、對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯；

所述還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀/氯化鋰、紅鋁、硼氫化鈉/氯化鋁、硼氫化鈉/氯化鋅、氫化鋁、氫化鋁鋰/三氟化硼乙醚、三叔丁基氫化鋁鋰或者二異丁基氫化鋁；

在化合物IV制備化合物V的還原步驟中溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氧六環、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷或者環戊烷；在還原步驟中反應溫度為-80～60℃，化合物IV∶還原劑的摩爾比為1∶0.5～1∶5。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

(1)使用30％～98％硫酸時，溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳；反應溫度為0～60℃；化合物V∶硫酸的摩爾比為1∶0.01～1∶1；

(2)關環試劑為三苯基膦時，堿選自偶氮二甲酸二異丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；溶劑為四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氧六環、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷或者環戊烷；反應溫度為-20～50℃；化合物V∶三苯基膦∶堿的摩爾比為1∶1～2∶1～2；

(3)關環試劑為碳酸二乙酯時，堿為氫氧化鉀；反應溫度為100～200℃；反應體系中還可以加入乙醇，化合物V∶氫氧化鉀∶乙醇的摩爾比為1∶0.01～0.1∶0～0.5；碳酸二乙酯為溶劑量；

(4)關環試劑為對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯時，堿選自叔丁醇鉀或正丁基鋰；溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氧六環、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷或者環戊烷；溫度選自-80～50℃；化合物V∶關環試劑∶堿的摩爾比為1∶1～1.5∶2～5。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

以化合物II和化合物III為原料

在堿1存在的條件下，制備得到化合物IV。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述堿1選自二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鉀或者2,2,6,6-四甲基哌啶鋰鹽；溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氧六環、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、環己烷、正戊烷或者環戊烷；反應溫度為-80～10℃；化合物II∶化合物III∶堿1的摩爾比為1∶1～3∶1～3。