[發明專利]華蟾毒配基在制備外周鈉離子通道抑制劑藥物方面的應用

在審

• 申請號: 201811442053.3
• 申請日: 2018-11-29
• 公開（公告）號: CN109288851A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 田海妍;周詩文;黃秀勇;劉昕
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P25/00;A61P25/04;A61P31/22;A61P1/02
• 代理公司: 北京匯信合知識產權代理有限公司 11335
• 代理人: 戴鳳儀

本發明公開了華蟾毒配基在制備外周鈉離子通道抑制劑藥物方面的應用,所述華蟾毒配基能夠選擇性作用于外周神經元細胞DRG的鈉通道，以及鈉通道Nav1.7和1.8兩種亞型，特別的對Nav1.8亞型具有選擇性。可以用于治療牙痛及帶狀皰疹性神經疼痛等與外周鈉通道有關的疼痛類疾病。

技術領域

本發明涉及天然藥物及化學藥物領域，尤其涉及一種華蟾毒配基在制備外周鈉離子通道抑制劑藥物方面的應用。

背景技術

電壓依賴性鈉離子通道廣泛分布于各類興奮性細胞膜上，是電信號擴大和傳導的主要介質。鈉離子通道結構和功能的異常可導致神經疼痛、癲癇等多種疾病。而鈉離子通道抑制劑可以作為上述疾病治療的良好藥物。鈉離子通道由1個大的α亞基(約260kD)和1個或多個附屬的β亞基組成，和根據α亞基的特點，可分為9個亞型(Nav1.1-1.9),其中至少有7個亞型在神經系統中表達：Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6主要在中樞神經系統(CNS)表達；Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要在外周神經系統中表達(J Med Chem,2015,18,7093-7118)。其中，鈉離子通道Nav1.7和1.8，與疼痛的發生密切相關。Nav1.7被認為是外周神經疼痛綜合癥的止痛靶點，而Nav1.8也被證實在關節疼痛等中發揮著重要作用[Br J Pharmacol,2015,172,2654-2670；ActaPhysiol(Oxf),192,221-231]。因此，開發新型的鈉離子通道抑制劑具有重要的臨床意義。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供一種用于制備外周鈉離子通道抑制劑藥物的華蟾毒配基。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

華蟾毒配基在制備外周鈉離子通道抑制劑藥物方面的應用，所述華蟾毒配基的結構如下：

該結構的CAS號為：470-37-1。

進一步的，所述華蟾毒配基能夠選擇性的作用于外周型鈉通道。

進一步的，所述華蟾毒配基能夠選擇性作用于外周神經元細胞DRG的鈉通道，以及鈉通道Nav1.7和1.8兩種亞型，特別的對Nav1.8亞型具有選擇性。

進一步的，所述華蟾毒配基對外周型鈉通道的抑制作用表現為狀態和濃度依賴性，特別的對失活狀態下的鈉電流表現出強的抑制作用。

進一步的，所述華蟾毒配基對中樞海馬神經元鈉通道沒有抑制作用。

進一步的，所述外周鈉通道抑制劑藥物為用于治療牙痛及帶狀皰疹性神經疼痛等與外周鈉通道有關的疼痛類疾病。

與現有技術相比，本發明的有益技術效果：

華蟾毒配基毒靜息狀態下的鈉電流沒有明顯的抑制作用，IC₅₀大于100μM；并且華蟾毒配基在較低濃度下可以抑制大鼠失活狀態下DRG神經元鈉電流(IC₅₀為3.5±0.73μM)、鈉通道Nav1.7亞型(IC₅₀為24.8±3.9uM)和鈉通道Nav1.8亞型(IC₅₀為1.1±0.62)，其中對Nav1.8鈉通道有很好的選擇性；同時華蟾毒配基不抑制中樞海馬神經元鈉通道，對外周鈉通道具有選擇性的抑制作用；而且華蟾毒配基在斑馬魚鎮痛模型中具有良好的鎮痛活性，在最大無毒劑量下(0.8μg/ml)，對疼痛的緩解率可達到96％；因此，本發明中的華蟾毒配基可以選擇性的作用外周型鈉離子通道，特別是Nav1.8亞型，且具有狀態依賴性的特點，在無毒副作用的濃度下表現出良好的鎮痛活性，可用于牙痛、帶狀皰疹致神經疼痛等離子通道類相關疾病。

附圖說明

下面結合附圖說明對本發明作進一步說明。