[發明專利]一種1H-1,2,3-三氮唑的制備方法

有效

• 申請號: 201811437043.0
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109535089B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 彭坤;楊慶坤;李卓華;張重坤
• 申請（專利權）人: 山東安信制藥有限公司;山東安舜制藥有限公司
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種1H?1,2,3?三氮唑的制備方法。該方法是在極性溶劑中，乙二醛與水合肼反應得到中間體一，然后在高錳酸鉀作用下環合得到中間體二，中間體二在酸性條件下與亞硝酸鉀反應脫氨基得到三氮唑粗品，進一步純化得到三氮唑成品。該方法操作簡單，生產周期短，后處理簡單，而且所得產品收率高、純度好、成本低，更適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及一種1H-1,2,3-三氮唑的制備方法，屬于醫藥化工技術領域。

背景技術

1H-1,2,3-三氮唑，分子式：C₂H₃N₃，分子量：69.07，CAS號：288-36-8，結構式如下：

1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-內酰胺抑制劑他唑巴坦的重要中間體，也可用于其他藥物的合成。另外，1H-1,2,3-三氮唑還可以用于電子產品的清洗劑中，是一種用途廣泛的化學物質。

目前制備1H-1,2,3-三氮唑的方法中主要有以下幾種：

(1)專利文獻CN200710069580X：以苯并三氮唑為起始原料，經高錳酸鉀氧化開環得到4,5-二羧基三氮唑，然后再催化劑作用下高溫脫羧，得到三氮唑粗品，粗品再經過氧化、活性炭脫色、精餾，得到精制品。

該方法要高溫脫羧，條件劇烈，生產過程中存在較大的安全風險，而且粗品需經過氧化、活性炭脫色、精餾等步驟，制備過程過于繁瑣。

(2)吳祿勇等人(吳祿勇，王克克，陳昱學，宋鑫明，1H-1,2,3-三氮唑的合成改進[J]，《廣東化工》，2010.10(39)：6-7)以氯化芐為起始原料，與疊氮化鈉反應的到芐基疊氮，然后再與乙炔反應得到芐基三氮唑，最后經過加氫脫去芐基得到三氮唑粗品，精餾后得到精制品。

該方法使用刺激性試劑氯化芐為起始原料，中間用到極易爆炸的疊氮化鈉，后期又使用乙炔高壓反應，整個過程存在極大的安全風險，不適合于工業化大生產。

(3)專利文獻US20160200691A1中方法與(2)較類似：直接以芐基疊氮為起始原料，高溫下與乙酸酯反應，得到芐基三氮唑，然后再經加氫脫去芐基，得到三氮唑粗品，經高真空減壓蒸餾得到精制品。

該方法中雖然消除了(2)中的安全風險，但兩種反應原料價格昂貴，整個生產成本較高。

(4)專利文獻US5478947：以烷基磺酰肼為起始原料，與二氯乙醛、氨氣反應，得到三氮唑。

此法與肖國民等(肖國民，楊為華，宋哲文，譚仁賓，1,2,3-三氮唑的合成工藝研究[J]，《精細化工中間體》，2002.02(32)：14-16)和姜紅梅(姜紅梅，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《浙江化工》，2003(34)：13)所采用的方法較為類似，是以對甲苯磺酰氯為原料，與水合肼反應得到對甲苯磺酰肼，然后再與乙二醛、氨氣反應，減壓蒸餾得到三氮唑。

該方法是以硫酸肼化合物為起始原料，與醛反應成腙化物，再與氨氣作用下反應制備三氮唑，起始原料價格較貴，而且反應時間較長，收率不高，也未闡述產物純度。

(5)成蘭興等(成蘭興，師傳興，1H-1,2,3-三氮唑合成新工藝[J]，《廣東化工》，2011(1)：65,71)和潘海龍(潘海龍，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《化學工程與裝備》，2012(9)：12-12,54)是以水合肼、乙二醛和鹽酸羥胺為原料，經肟化、腙化和乙?；确磻?，得到三氮唑粗品，減壓蒸餾得到精制品。