[發(fā)明專利]一種托法替布雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811435907.5
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109336892A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 付長安;趙紅升;劉夷之;左斌海;柯興斌;黃麗萍;符雪仁;曾勇填;李振宇
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海優(yōu)潤醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發(fā)明公開了一種托法替布雜質(zhì)的制備方法，合成路線為本發(fā)明提供的制備方法，具有合成工藝簡單，產(chǎn)物易于分離純化，所得產(chǎn)物純度高(純度98.0％)等優(yōu)點。由此制備方法所得化合物I、II可作為托法替布原料藥及制劑的雜質(zhì)對照品用于相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量研究及工藝研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及涉及化學原料藥質(zhì)量研究用化學品的制備方法，特別涉及一種托法替布(化學名稱：3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈)的有關(guān)物質(zhì)制備方法。

背景技術(shù)

托法替布(Tofacitinib，藥用其枸櫞酸鹽，商品名：Xeljanz)的結(jié)構(gòu)式為是由美國輝瑞制藥開發(fā)的新型口服JAK3抑制劑，于2012年11月獲得FDA批準上市，該藥物可用于對氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎成人患者。

在托法替布的制備過程中，哌啶環(huán)上的N-腈乙酰化反應(yīng)是必不可少的步驟。考慮到實際生產(chǎn)中的效率和成本控制，目前多采用先制得其中間體((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶)再進行哌啶環(huán)上N-腈乙酰化反應(yīng)的策略。現(xiàn)有托法替布合成工藝的公開報道主要如下：

方法一(US6627754，CN1409712C)

該路線以芐基保護的4-甲基-哌啶-3-酮為起始原料，先經(jīng)酮的還原氨化反應(yīng)上甲胺基，然后經(jīng)N-烷基化、氫解脫芐基、哌啶N-腈乙酰化后進行拆分得到托法替布。

方法二(WO2007012953，CN101233138A)

該路線以3-胺基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)4步反應(yīng)+1次拆分得到芐基保護的取代哌啶片段，然后經(jīng)N-烷基化、氫解脫芐基、哌啶N-腈乙酰化后得到托法替布。

另有多篇公開報道(CN1195755C、CN106146517A、CN105440039A、CN101233138A、Chem Med Chem,2014:9(11),2516-2527、Tetrahedron Letters,2013:54(37),5096-5098、Journal of Medicinal Chemistry,2010:53(24),8468-8484)亦采用該合成策略以腈乙酸為酰化試劑經(jīng)脫水縮合制得托法替布。

綜合上述公開報道可知，托法替布的制備過程難以避免強酸環(huán)境，存在水解為化合物Ⅰ化合物Ⅱ的風險。另外，據(jù)原料藥穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)顯示，托法替布枸櫞酸鹽的儲存過程中仍可緩慢降解導(dǎo)致化合物I、化合物II的持續(xù)增加。因此，這兩個化合物屬于托法替布原料藥中的關(guān)鍵性有關(guān)物質(zhì)，提供化合物I、II的制備方法進而得到高純度的雜質(zhì)研究對照品并用于托法替布原料藥的質(zhì)量研究是有必要的。

使用托法替布制備化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的過程涉及托法替布腈基的水解反應(yīng)，但是這一反應(yīng)對反應(yīng)條件要求十分嚴格，極易產(chǎn)生其他雜質(zhì)，往往難以有效獲得化合物I和化合物Ⅱ。如何簡便高效地得到高純托法替布有關(guān)物質(zhì)化合物I和化合物Ⅱ是有待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種利用托法替布制備相關(guān)雜質(zhì)化合物I和化合物II的方法。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種托法替布有關(guān)物質(zhì)的制備方法，托法替布有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，其合成路線如下：

包括如下步驟：

1)將托法替布溶解于質(zhì)量濃度為50％～60％或80％～90％的酸溶液中，酸為硫酸、甲磺酸中的一種；