[發明專利]一種有機酸化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201811433634.0
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111233662B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;魏紅麗;金紅利;劉艷芳;侯滔;王紀霞;鈕蕊
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C65/01
• 分類號: C07C65/01;C07C51/47;A61K31/192;A61P3/10;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P11/06;A61P3/00;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發明涉及一種太行崖柏中新有機酸化合物的制備方法及其用途，通過對GPR35活性的研究表明該化合物為GPR35受體激動劑，可用于與其相關的疾病如：高血壓、哮喘、疼痛、炎癥和腫瘤等疾病的預防和治療的藥物中。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，涉及一種新化合物太行崖柏酸A及其制備方法和作為GRR35激動劑的相關應用

背景技術

太行崖柏是柏科側柏屬植物，主要分布在太行山脈一帶。雖未將其歸屬于崖柏屬，但其生長環境與植物學上的崖柏很相似，都生長于海拔較高的懸崖峭壁上。獨特的地理環境與氣候使得其外觀以及內在成分都與普通的側柏大有差別。由于崖柏是瀕臨滅絕得植物，在獲得上較為困難，但其在本草綱目中有記載，具有特殊的藥理作用。因此，針對與崖柏極其相近的太行崖柏進行研究，有望找到與崖柏相似的藥效分子。目前有關太行崖柏化學成分極其藥理作用的報道幾乎沒有。從太行崖柏中分離獲得一些結構新穎的化學成分，對其物質基礎進行闡明，并進一步深入研究其作用機制，將對天然單體化合物的臨床應用提供重要的導向。

GPR35受體是G蛋白偶聯受體家族中的1個孤兒受體^[1](GENOMICS 47,310–3131998)，主要在胰腺，結腸，脾臟和小腸等組織中表達。研究表明GPR35受體與疼痛、炎癥和腫瘤等疾病相關(Trends in Pharmacological Sciences,May 2011,Vol.32,No.5)。隨著無標記細胞靶點藥理學技術的發展，更多的GPR35受體激動劑被發現，其中包括犬尿喹啉酸、磷酸二酯酶-5抑制劑、敏喘寧、2-油酰LPA和各種酪氨酸代謝產物包括迷迭香酸、5,6-二羥基吲哚-2-羧酸(DHICA)。然而大部分配體基于GPR35受體活性都不是很高，因此，尋找GPR35的高效配體對研究GPR35的生理學及生物學功能有著極其重要的意義，這將為化合物的新臨床應用提供導向。

發明內容

本發明提供了一種新的有機酸化合物，或其晶型、或其手性異構體、或其藥學形式上可接受的鹽、或其溶劑合物、或其前體藥物、或其代謝產物，其結構通式(A)如下：

其中：

R₁～R₈分別獨立地選自為氫、鹵素、羥基、烷氧基、糖基、C1～C6的烷基、C1～C6的烯基等。

進一步地，R₁、R₇選自氫或羥基。

進一步地，R₂、R₃選自甲基，所述式(A)化合物如式(B)所示

進一步地，R₄、R₆、R₈均為氫。

進一步地，R₅選自羧基，所述式(B)化合物如式(Ⅰ)所示

本發明還提供一種制備上述化合物(Ⅰ)的方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)藥材提取：太行崖柏刨花狀藥材1公斤～20公斤，加入10升～30升純水,30℃～90℃加熱回流提取1～3小時，趁熱濾過，再重復提取1～3次，趁熱過濾，合并濾液得濃縮液；

(2)將步驟(1)所得濃縮液采用C18YE填料(5～60um)的反相柱進行分離純化，采用體積比為0～100：90～10的乙醇/水溶液洗脫，得到餾分F1～F6；

(3)將步驟(2)所得子餾分F1經過反相制備級HPLC制備，色譜柱為常規C18固定相(5～60μm，20×250～50×250mm)，流動相A為(0％～5％)甲酸-乙腈，B為(0.1％～1％)甲酸-水，洗脫梯度為0～50分鐘，5％A～95％A，共得到11個子餾分，分別為F1-1～F1-11；