[發明專利]一種瑞戈非尼水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201811428079.2
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN109438336B
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 曹祺;黃慧云;陳銳東;黃欽盛;楊瑾;陳少帆;潘翠萍
• 申請（專利權）人: 廣東安諾藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61P35/00
• 代理公司: 44416 廣州科沃園專利代理有限公司
• 代理人: 徐翔<國際申請>=<國際公布>=<進入國

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種瑞戈非尼水合物的制備方法。所述瑞戈非尼水合物由4?甲基?2?戊酮、4?氨基?3?氟苯酚和N?甲基?4?氯?2?吡啶甲酰胺縮合得瑞戈非尼中間體1，再加入4?氯?3?(三氟甲基)苯異氰酸酯縮合、成鹽反應制得瑞戈非尼中間體2，最后于堿性丙酮水溶液中游離水合得瑞戈非尼水合物。本發明一種瑞戈非尼水合物的制備方法，操作簡單，容易監控，收率高達90％以上、效率高，適用于大規模工業化生產；所制備的瑞戈非尼水合物雜質含量低，基本沒有溶劑殘留，顯著的縮減了純化時間，性質穩定，在加速穩定性試驗中保持穩定，安全性高。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種瑞戈非尼水合物的制備方法。

背景技術

瑞戈非尼(regorafenib)，化學名為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德國Bayer Healthcare Pharma公司開發，于美國FDA批準上市，商品名為Stivarga，是一種具有口服活性、多靶點、廣譜的新型二苯脲類酪氨酸激酶抑制劑，可抑制包括VEGFRI-2、PDGFR-β、FGFR1、KIT等激酶，從而發揮抗腫瘤作用，臨床上用于治療轉移性結腸直腸癌。

目前，關于瑞戈非尼的合成主要包括以下幾種方案：

技術方案1：劉亞方等(精細化工中間體，2012,42(6),31-34頁)公開了一種制備瑞戈非尼的方法，具體為：

在該合成路線中，步驟1的反應液純度低(50％以下)，雜質多，導致最終瑞戈非尼成品里的雜質較多，容易超標，而其中間體更是需要柱層析才能除去雜質，不利于工業化生產。

技術方案2：王亞博(中國抗生素雜質，2015年8月第40卷第8期，590-592)公開了一種制備瑞戈非尼的方法，具體為：

該方法以對氨基苯磺酸為初始原料，經重氮化、偶合、還原、親核取代及CDI縮合反應制得瑞戈非尼，但該方法收率一般，整個工藝耗時非常長，操作繁瑣，并且N,N’-羰基二咪唑價格較高，在濕度高的環境下不穩定，遇水在數秒內即被水解并釋放出二氧化碳，造成加料不準確，容易生成較難分離的二聚體，同時其合成也需要使用光氣，不利于工業化生產。

技術方案3：中國專利CN106083711A公開了一種瑞戈非尼的合成方法，具體為：

該方法以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺與氯甲酸苯酯發生酰胺化反應后，再與4-氨基-3-氟苯酚發生酰胺化反應，然后與起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺發生烷基化反應，最后重結晶得瑞戈非尼。但該法總體收率較低，在成醚反應中用到難以回收的N,N-二甲基甲酰胺，合成成本較高，污染較大，并且氯甲酸苯酯的合成產率較低，同時產物的純化還需要柱層析分離方法，經濟性太差；該合成過程雖然避開使用三光氣，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不穩定且具有腐蝕性，對設備具有一定的損害，工業生產危險巨大，且對環境不友好。另外，其所得產物瑞戈非尼一水合物穩定性較差，在有機溶劑中極易失去結晶水變成溶解性更差的瑞戈非尼游離堿，再加上瑞戈非尼一水合物的吸濕性較大，穩定性較差。

因此，迫切需要一種操作簡單、收率高、雜質含量低、性質穩定的瑞戈非尼水合物的制備方法。

發明內容

本發明旨在提供一種操作簡單、收率高、雜質含量低、性質穩定的瑞戈非尼水合物的制備方法。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案：