[發(fā)明專利]一種瑞戈非尼水合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811428079.2
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN109438336B
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發(fā)明（設計）人: 曹祺;黃慧云;陳銳東;黃欽盛;楊瑾;陳少帆;潘翠萍
• 申請（專利權）人: 廣東安諾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61P35/00
• 代理公司: 44416 廣州科沃園專利代理有限公司
• 代理人: 徐翔<國際申請>=<國際公布>=<進入國

1.一種瑞戈非尼水合物的制備方法，其特征在于，所述瑞戈非尼水合物由4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺縮合得瑞戈非尼中間體1，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯縮合、成鹽反應制得瑞戈非尼中間體2，最后于堿性丙酮水溶液中游離水合得瑞戈非尼水合物；

所述制備方法包括以下步驟：

S1、瑞戈非尼中間體1的制備：將4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反應釜中，109～114℃條件下，回流分水，TLC監(jiān)控反應完全后，將反應液降溫后于旋轉蒸發(fā)儀減壓濃縮，再加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇鉀，10～25℃攪拌10～15min，開啟加熱，45～65min升至97～103℃，HPLC監(jiān)控反應完全后，加入甲苯、純化水、冰乙酸，設置溫度為70～80℃，保溫1～1.5h，加入純化水，控制溫度為35～45℃，加入瑞戈非尼中間體1晶種，降低溫度至3～8℃，析晶10～12h，將所得結晶洗滌、干燥、純化、重結晶、干燥，得瑞戈非尼中間體1；

S2、瑞戈非尼中間體2的制備：將步驟S1所得瑞戈非尼中間體1用四氫呋喃溶解于反應釜中，在氮氣保護下，控制溫度為20～30℃，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯溶液，25～30℃反應2.5～3h，加入甲醇，25～30℃反應0.5～1h后加入鹽酸，于20～30℃反應3～4h，抽濾、洗滌、干燥，得瑞戈非尼中間體2；

S3、瑞戈非尼水合物的制備：取步驟S2所得瑞戈非尼中間體2加入丙酮和純化水置于反應釜中，滴加氫氧化鈉溶液，35～45℃攪拌至反應液溶清，再加入瑞戈非尼晶種，滴加純化水后降溫至3～8℃，攪拌析晶2～3h，然后離心、洗滌、干燥、溶解、重結晶、干燥，即得；

其中，所述步驟S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比為(2～3):1；所述步驟S1中回流分水的分水量需大于等于305g。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟S1中TLC監(jiān)控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做為展開劑，254nm紫外燈顯色，生成物斑點大于等于原料斑點時反應完全；所述步驟S1中HPLC監(jiān)控為取0.1ml反應液，加1滴2M鹽酸，用甲醇稀釋到1ml，用HPLC檢測，當產物峰面積與4-氨基-3-氟苯酚峰面積的比值大于24時，反應完全。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟S1中瑞戈非尼中間體1晶種加入的量為6～8g。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟S2中4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯溶液為含有30～35％4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯的四氫呋喃溶液。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟S3中氫氧化鈉溶液的重量百分數為18～25％。