[發明專利]一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法

在審

• 申請號: 201811406212.4
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109293567A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 周濤;王西;施克茂;張一平
• 申請（專利權）人: 上海睿騰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種5?溴?2?甲基煙酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：將乙酰乙酸乙酯和堿A加入溶劑B中進行烯醇化；加入中間體III和DABCO進行反應；加入乙酸銨進行環合；加入水淬滅，有機溶劑C萃取；除去有機溶劑C得待結晶粗品；將待結晶粗品重結晶得5?溴?2?甲基煙酸乙酯；本發明以Meck開發的5?氯?2?甲基煙酸乙酯合成工藝為基礎，通過改變反應溶劑和降低反應溫度，顯著改善了中間體III的穩定性，從而使得反應能順利得到產物，后處理通過重結晶純化，從而避免了耗時費力的柱層析工序，平均收率達到70%，純度達到99.0%以上，適合用于大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法。

背景技術

作為一種重要的醫藥和化工原料，5-溴-2-甲基煙酸乙酯廣泛用于藥物中間體的合成，其結構式如下：

文獻上關于其合成報道較少：2002年專利EP1180514從硝基丙二醛和氨基巴豆酸乙酯出發，經過三步反應合成了5-溴-2-甲基煙酸乙酯，但第一步的關環反應收率僅為30％，且硝基丙二醛為易爆品，儲存和使用時安全風險高，因此這條合成路線不適合大規模工業化生產，其合成反應如下：

2017年專利US2017/15655從丙烯醛出發，將其溴代后發生消去反應，制得2-溴丙烯醛，然后與2-氯代乙酰乙酸乙酯發生縮合反應，以7％的收率得到目標產物。2-溴丙烯醛極易發生聚合，且縮合反應收率低，雜質種類較多，純化困難，難以進行放大生產，其合成反應如下：

2000年Meck公司開發了式I類似物5-氯-2-甲基煙酸乙酯的合成工藝，條件溫和，可放大至百千克級別；但其工藝應用在5-溴-2-甲基煙酸乙酯(式I)的合成時，不能順利得到產物，主要原因在于溴代中間體(式III)的穩定性比氯代物(式IV)差，在強酸、強堿以及高溫均容易發生分解，其合成反應如下：

發明內容

本發明的目的在于提供一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將乙酰乙酸乙酯和堿A加入溶劑B中進行烯醇化；發生如下反應：

2)向步驟(1)中加入中間體III和DABCO進行反應；發生如下反應：

3)加入乙酸銨進行環合；發生如下反應：

4)加入水淬滅，有機溶劑C萃取；

5)除去有機溶劑C得待結晶粗品；

6)將待結晶粗品重結晶得5-溴-2-甲基煙酸乙酯。

作為本發明進一步的方案：步驟1)所述堿A為叔丁醇鉀，所用質量為乙酰乙酸乙酯0.5-1.5倍。

作為本發明進一步的方案：步驟1)所述的溶劑B為包括但不限于二氧六環、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、乙醚、異丙醚中的一種醚類；溶劑B所用質量不大于乙酰乙酸乙酯質量的50倍。

作為本發明進一步的方案：步驟2)所述中間體III所用質量為乙酰乙酸乙酯質量3-4倍；DABCO所用質量為乙酰乙酸乙酯質量0.5-1.0倍；反應溫度為零下78-5℃，反應時間4-6h。