[發明專利]一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法在審
| 申請號： | 201811406212.4 | 申請日： | 2018-11-23 |
| 公開（公告）號： | CN109293567A | 公開（公告）日： | 2019-02-01 |
| 發明（設計）人： | 周濤;王西;施克茂;張一平 | 申請（專利權）人： | 上海睿騰醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D213/803 | 分類號： | C07D213/803 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 200120 上海市浦東新區中國（上海*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 甲基煙酸 乙酯 有機溶劑 粗品 大規模工業化生產 合成 乙酰乙酸乙酯 重結晶純化 后處理 反應溶劑 合成工藝 烯醇化 乙酸銨 重結晶 柱層析 溶劑 環合 收率 水淬 萃取 耗時 費力 開發 | ||
1.一種5-溴-2-甲基煙酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
1)將乙酰乙酸乙酯和堿A加入溶劑B中進行烯醇化；
2)向步驟（1）中加入中間體III和DABCO進行反應；
3)加入乙酸銨進行環合；
4)加入水淬滅，有機溶劑C萃?。?/p>
5)除去有機溶劑C得待結晶粗品；
將待結晶粗品重結晶得5-溴-2-甲基煙酸乙酯。
2.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟1）所述堿A為叔丁醇鉀，所用質量為乙酰乙酸乙酯0.5-1.5倍。
3.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟1）所述的溶劑B為包括但不限于二氧六環、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、乙醚、異丙醚中的一種醚類；溶劑B所用質量不大于乙酰乙酸乙酯質量的50倍。
4.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟2)所述中間體III結構式為：
所用質量為乙酰乙酸乙酯質量3-4倍；DABCO所用質量為乙酰乙酸乙酯質量0.5-1.0倍；反應溫度為零下78-5℃，反應時間4-6h。
5.如權利要求4中所述的合成方法，其特征在于，反應溫度為零下10-0℃。
6.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟3）所用乙酸銨質量為乙酰乙酸乙酯質量1-2倍；反應溫度為55-65℃，反應時間為15-17h。
7.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟4）所用水為質量為乙酰乙酸乙酯質量25-30倍的冰水；有機溶劑C為質量為乙酰乙酸乙酯質量6.5-7.5倍的MTBE。
8.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟6）所述重結晶溫度為零下30-100℃。
9.如權利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步驟6）所用重結晶溶劑為酯類、酮類、醚類、鹵代烴、醇類、烷烴類中的一種或幾種的混合物，所用重結晶溶劑質量不大于待結晶粗品質量的40倍。
10.如權利要求8中所述的合成方法，其特征在于，所述酯類包括但不限于乙酸乙酯和乙酸丙酯；所述酮類包括但不限于丙酮和丁酮；所述醚類包括但不限于二氧六環、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃和乙二醇二甲醚；所述鹵代烴包括但不限于二氯甲烷和氯苯；所述醇類包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇；所述烷烴類包括但不限于正戊烷、正己烷和正庚烷。
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