[發(fā)明專利]一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811405438.2
• 申請(qǐng)日: 2018-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN109836378B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許忻;張瑱;李云飛;張立明;蔣青云;臧成旭;楊茂志;郁群;劉磊;劉強(qiáng);張林麗;陳海繼;奚丞昊;葛建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海華匯拓醫(yī)藥科技有限公司;浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82;A61P9/10;A61P3/04;A61P1/16;A61K31/44
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中X、Y、M、Z、R和Ar分別如說(shuō)明書所定義。本發(fā)明還提供了包含至少一種治療有效量的前述的通式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，以及前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，或者前述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療由鞘磷脂水平異常增加所引起的疾病的藥物的用途。本發(fā)明提供的通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，能選擇性的抑制鞘磷脂合酶，體內(nèi)外藥效作用顯著，安全性高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病，其主要的病理特征為動(dòng)脈內(nèi)膜下的脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，遷移，纖維斑塊的形成，進(jìn)而引起血管壁硬化，管腔狹窄和血栓形成，逐步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，動(dòng)脈粥樣硬化常伴有高血壓、高膽固醇血癥或糖尿病等，對(duì)人民健康危害甚大，為老年人主要死亡原因之一。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生形成是一個(gè)發(fā)雜的病理過(guò)程，年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高血糖、高血脂等都是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，隨著人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的深入了解，動(dòng)脈粥樣硬化的治療藥物也不斷被開發(fā)上市，如抗血小板藥、擴(kuò)血管藥、溶血栓藥、降脂藥、抗氧化劑、環(huán)氧酶抑制劑等，然而臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用這些藥物防治動(dòng)脈粥樣硬化，仍然會(huì)帶來(lái)一些藥物的不良反應(yīng)。

鞘磷脂是細(xì)胞膜及血漿蛋白中的主要脂質(zhì)成分，有著廣泛而重要的生物學(xué)功能，流行病學(xué)調(diào)查表明動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊內(nèi)有大量的鞘磷脂蓄積，大樣本的臨床試驗(yàn)表明鞘磷脂水平與脂質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分正相關(guān)，在人類家族性高脂血癥病人中鞘磷脂水平也較正常人高，動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中，血漿中的鞘磷脂水平也明顯增加，血漿中的鞘磷脂水平增加及鞘磷脂聚集是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子之一。近年來(lái)眾多研究顯示鞘磷脂在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著非常重要的作用,鞘磷脂一方面能通過(guò)抑制甘油三酯的酯解，延緩脂蛋白殘粒的清除等脂質(zhì)代謝途徑誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，另一方面鞘磷脂能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB(nuclear factor-kappa B，核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B)的激活調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)聯(lián)的炎癥反應(yīng)，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

鞘磷脂合酶(Sphingomyelin synthase，SMS)是合成鞘磷脂最后步驟的關(guān)鍵酶，其直接調(diào)控鞘磷脂水平的高低；眾多研究揭示，通過(guò)抑制SMS活性降低鞘磷脂水平可能成為動(dòng)脈粥樣硬化治療的新途徑。近幾年，國(guó)內(nèi)外一些研究機(jī)構(gòu)及制藥企業(yè)已開始進(jìn)行SMS抑制劑藥物的研制，但目前，國(guó)內(nèi)外還未有SMS抑制劑的藥物進(jìn)入臨床研究，開發(fā)SMS小分子抑制劑能幫助尋找到更安全有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應(yīng)用。具體方案如下：

本發(fā)明首先提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。

其中，X、Y和Z分別獨(dú)立地選自碳原子或者氮原子，且X、Y和

Z不同時(shí)選自氮原子；

M選自-NH-或-O-；

Ar選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；優(yōu)選地，所述的經(jīng)取代的芳基或經(jīng)取代的雜芳基任選的被下列一個(gè)或多個(gè)取代基所取代：

鹵素、-C_1-10烷基、-C_1-10烷氧基、鹵素取代的C_1-10烷基及鹵素取代的C_1-10烷氧基；