[發明專利]一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201811405438.2
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109836378B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 許忻;張瑱;李云飛;張立明;蔣青云;臧成旭;楊茂志;郁群;劉磊;劉強;張林麗;陳海繼;奚丞昊;葛建
• 申請（專利權）人: 上海華匯拓醫藥科技有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;A61P9/10;A61P3/04;A61P1/16;A61K31/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中X、Y、M、Z、R和Ar分別如說明書所定義。本發明還提供了包含至少一種治療有效量的前述的通式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體，以及前述的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體，或者前述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療由鞘磷脂水平異常增加所引起的疾病的藥物的用途。本發明提供的通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體，能選擇性的抑制鞘磷脂合酶，體內外藥效作用顯著，安全性高。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別是涉及一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是心血管系統疾病中最常見的疾病，其主要的病理特征為動脈內膜下的脂質沉積，并伴有平滑肌細胞的增殖，遷移，纖維斑塊的形成，進而引起血管壁硬化，管腔狹窄和血栓形成，逐步發展形成動脈粥樣硬化性斑塊，動脈粥樣硬化常伴有高血壓、高膽固醇血癥或糖尿病等，對人民健康危害甚大，為老年人主要死亡原因之一。

動脈粥樣硬化的發生形成是一個發雜的病理過程，年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高血糖、高血脂等都是動脈粥樣硬化發生、發展的危險因素，隨著人們對動脈粥樣硬化發病機制的深入了解，動脈粥樣硬化的治療藥物也不斷被開發上市，如抗血小板藥、擴血管藥、溶血栓藥、降脂藥、抗氧化劑、環氧酶抑制劑等，然而臨床上長期應用這些藥物防治動脈粥樣硬化，仍然會帶來一些藥物的不良反應。

鞘磷脂是細胞膜及血漿蛋白中的主要脂質成分，有著廣泛而重要的生物學功能，流行病學調查表明動脈粥樣硬化性斑塊內有大量的鞘磷脂蓄積，大樣本的臨床試驗表明鞘磷脂水平與脂質風險評分正相關，在人類家族性高脂血癥病人中鞘磷脂水平也較正常人高，動脈粥樣硬化的動物模型中，血漿中的鞘磷脂水平也明顯增加，血漿中的鞘磷脂水平增加及鞘磷脂聚集是動脈粥樣硬化的危險因子之一。近年來眾多研究顯示鞘磷脂在動脈粥樣硬化的發生中起著非常重要的作用,鞘磷脂一方面能通過抑制甘油三酯的酯解，延緩脂蛋白殘粒的清除等脂質代謝途徑誘發動脈粥樣硬化，另一方面鞘磷脂能通過調節NF-κB(nuclear factor-kappa B，核轉錄因子-kappa B)的激活調節動脈粥樣硬化相關聯的炎癥反應，從而影響動脈粥樣硬化的進程。

鞘磷脂合酶(Sphingomyelin synthase，SMS)是合成鞘磷脂最后步驟的關鍵酶，其直接調控鞘磷脂水平的高低；眾多研究揭示，通過抑制SMS活性降低鞘磷脂水平可能成為動脈粥樣硬化治療的新途徑。近幾年，國內外一些研究機構及制藥企業已開始進行SMS抑制劑藥物的研制，但目前，國內外還未有SMS抑制劑的藥物進入臨床研究，開發SMS小分子抑制劑能幫助尋找到更安全有效的抗動脈粥樣硬化的治療藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一類鞘磷脂合酶抑制劑、其制備方法及其應用。具體方案如下：

本發明首先提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或立體異構體。

其中，X、Y和Z分別獨立地選自碳原子或者氮原子，且X、Y和

Z不同時選自氮原子；

M選自-NH-或-O-；

Ar選自經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜芳基；優選地，所述的經取代的芳基或經取代的雜芳基任選的被下列一個或多個取代基所取代：

鹵素、-C_1-10烷基、-C_1-10烷氧基、鹵素取代的C_1-10烷基及鹵素取代的C_1-10烷氧基；