[發(fā)明專利]鹽酸丁咯地爾中間體1,3,5-三甲氧基苯的合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201811405135.0 | 申請(qǐng)日： | 2018-11-23 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN109369350B | 公開（公告）日： | 2021-10-19 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 譚回;李維平;黃國(guó)棟;黃賢鍵;唐愛發(fā);劉文蘭 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 深圳市第二人民醫(yī)院 |
| 主分類號(hào)： | C07C41/16 | 分類號(hào)： | C07C41/16;C07C43/205 |
| 代理公司： | 北京開陽(yáng)星知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11710 | 代理人： | 姚金金 |
| 地址： | 518035 廣東*** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 鹽酸 中間體 三甲氧基苯 合成 方法 | ||
本發(fā)明鹽酸丁咯地爾中間體1,3,5?三甲氧基苯的合成方法，將三鹵代苯與甲醇在催化劑的作用下反應(yīng)得到1,3,5?三甲氧基苯。所述反應(yīng)過程為：1)將甲醇、催化劑混勻，通入保護(hù)氣，控制壓力為5～8個(gè)大氣壓，控制溫度至120～145℃，維持20～35min，滴加由三鹵代苯和溶劑A組成的溶液B，控制溶液B滴加時(shí)間為35～50min，溶液B加畢后開始滴加縛酸劑，控制縛酸劑的滴加時(shí)間為5～12min，縛酸劑加畢，升高溫度至155～170℃，升高壓力至9～12個(gè)大氣壓，然后繼續(xù)反應(yīng)7～13h反應(yīng)結(jié)束；2)將體系冷卻后，過濾除去固體，濾液加入到3～6倍體積的水中，然后用溶劑C提取，提取液用干燥劑干燥后，濃縮蒸除溶劑得產(chǎn)物。本發(fā)明合成方法避免使用劇毒有害物，同時(shí)具有較高的產(chǎn)率。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸丁咯地爾中間體1,3,5-三甲氧基苯的合成方法。
背景技術(shù)
鹽酸丁咯地爾(buflomedil hydrochloride)，化學(xué)名為4-(1-吡咯烷基)-1-(2,4,6 －三甲氧苯基)丁酮鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)下所示。
為法國(guó)Lafon公司開發(fā)的治療腦部及末梢血管障礙的血管擴(kuò)張藥，商品名:Fonzylane，活腦靈等。鹽酸丁咯地爾是一種血管活性化合物，具有多重藥理作用:阻斷α-腎上腺素能受體，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，提高及改善紅細(xì)胞變形性及濾過性，降低血粘度，弱鈣拮抗作用及增加氧分壓等。目前臨床廣泛用于治療缺血性腦血管疾病、血管性癡呆及周圍血管病等。鹽酸丁咯地爾自上市以來，相關(guān)研究一直在進(jìn)行。所以，鹽酸丁咯地爾的合成研究也是很有必要的。
目前，鹽酸丁咯地爾的合成路線，主要有如下兩條：
有上述可知，1,3,5-三甲氧基苯是合成鹽酸丁咯地爾的重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)中，其合成方法可總結(jié)為兩條路線：
路線A中，需要用金屬鈉進(jìn)行與甲醇先反應(yīng)成甲醇鈉，再取代反應(yīng)得到 1,3,5-三甲氧基苯；金屬鈉太過活潑，不利于安全操作，同時(shí)該路線產(chǎn)率較低。
路線B中，硫酸二甲酯為劇毒物，不利于安全使用；在用碳酸二甲酯代替后，雖然毒性降低，但是產(chǎn)率仍然較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種產(chǎn)率較高的1,3,5- 三甲氧基苯的合成方法，該方法避免使用劇毒有害物，同時(shí)具有較高的產(chǎn)率。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
鹽酸丁咯地爾中間體1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，將三鹵代苯與甲醇在催化劑的作用下反應(yīng)得到1,3,5-三甲氧基苯。
所述反應(yīng)過程為：
1)將甲醇、催化劑混勻，通入保護(hù)氣，控制壓力為5～8個(gè)大氣壓，控制溫度至120～145℃，維持20～35min，滴加由三鹵代苯和溶劑A組成的溶液B，控制溶液B滴加時(shí)間為35～50min，溶液B加畢后開始滴加縛酸劑，控制縛酸劑的滴加時(shí)間為5～12min，縛酸劑加畢，升高溫度至155～170℃，升高壓力至 9～12個(gè)大氣壓，然后繼續(xù)反應(yīng)7～13h反應(yīng)結(jié)束；
2)將體系冷卻后，過濾除去固體，濾液加入到3～6倍體積的水中，然后用溶劑C提取，提取液用干燥劑干燥后，濃縮蒸除溶劑得產(chǎn)物。
所述三鹵代苯為1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。
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