[發明專利]依匹哌唑中間體4-溴苯并[B]噻吩的合成方法

有效

• 申請號: 201811405131.2
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109574985B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 譚回;李維平;黃賢鍵;劉文蘭;唐愛發;趙華福
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D333/54
• 分類號: C07D333/54
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明的依匹哌唑中間體4?溴苯并[B]噻吩的合成方法，包括將苯并噻吩、金屬溴化物、有機酸和雙氧水在催化劑的作用下反應得到4?溴苯并[B]噻吩。反應過程為：1)將苯并噻吩、有機酸和催化劑混勻，通保護氣，控制壓力2～4個大氣壓、溫度60～85℃，勻速滴雙氧水，并雙氧水的滴加時間為25～35min，當雙氧水達到其總體積的10～18％時，開始勻速滴由金屬溴化物、水和活性劑組成的混合物A，控制混合物A的滴加時間35～45min，操作結束后，升高反應溫度至110～125℃、壓力至8～10個大氣壓，然后繼續反應15～22h結束；2)將體系冷卻加入到2～4倍體積的水中，用溶劑B提取，提取液用干燥劑干燥，濃縮蒸除溶劑得產物。該合成方法步驟短、成本低、基本無三廢產生。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種依匹哌唑中間體4-溴苯并[B]噻吩的合成方法。

背景技術

成人精神分裂癥(Schizophrenia)和重度抑郁癥(MDD)在全球發病率逐年遞增。據世界衛生組織(WHO)統計，每年約有100萬人因此失去性命，至今約有1％的人受其影響。近年來，精神藥物治療學逐漸成為臨床醫學領域發展最為迅速的學科之一，結構各異的新型抗精神病藥物大量問世。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2015年7月10日批準了由丹麥靈北制藥和日本大冢株式會社聯合研制的依匹哌唑(Brexpiprazole)上市。依匹哌唑是一種實驗性血清素——多巴胺活動調節劑(SDAM)，專用于精神分裂癥以及MDD的輔助治療，在III 期臨床研究中表現出良好的治療效果及耐受性。其具體作用機制尚不清楚，可能是通過介導5-羥色胺(5-HT)1A受體活性、多巴胺D2受體活性以及5-HT2A 受體的拮抗活性而發揮作用。

依匹哌唑化學名為7-{4-[4-(苯并[b]噻吩)-4-基-哌嗪-1-基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮，CAS號為913611-97-9。目前，依匹哌唑被認為是繼抗精神病暢銷藥阿立哌唑之后，最具市場前景的藥物之一，其化學結構如下所示：

合成依匹哌唑，一般采用如下路線：

4-溴苯并[B]噻吩(化合物1)是合成依匹哌唑的重要中間體。

現有技術中，合成-溴苯并[B]噻吩多采用重氮化反應的路線(如下所示)：苯并噻吩(化合物2)經過硝酸的硝化得到硝基物(化合物3)，然后還原成為氨基物(化合物4)，再經過重氮化反應得到4-溴苯并[B]噻吩。

該路線方法步驟長，產物選擇性差，產率較低；硝化反應容易產生污染排放；重氮化反應要求低溫控制，常常產生較多副產物，影響產品質量。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術中存在的不足，提供一種步驟短、成本低、基本無三廢產生的4-溴苯并[B]噻吩的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

ROH為乙酸、丙酸或者丁酸，XBr為溴化鈉、溴化鉀或者溴化鎂

依匹哌唑中間體4-溴苯并[B]噻吩的合成方法，其特征在于，將苯并噻吩、金屬溴化物、有機酸和雙氧水在催化劑的作用下反應得到4-溴苯并[B]噻吩。

所述反應過程為：

1)將苯并噻吩、有機酸和催化劑混勻，通入保護氣，控制壓力為2～4個大氣壓，控制溫度至60～85℃，勻速滴加雙氧水，并控制雙氧水的滴加時間為 25～35min，當滴加的雙氧水達到其總體積的10～18％時，開始勻速滴加由金屬溴化物、水和活性劑組成的混合物A，控制混合物A的滴加時間35～45min，滴加操作結束后，升高反應溫度至110～125℃，升高壓力至8～10個大氣壓，然后繼續反應15～22h反應結束；