[發(fā)明專利]一種RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811402964.3
• 申請日: 2018-11-23
• 公開（公告）號: CN109453124B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 丁文鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市維琪醫(yī)藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/55;A61K47/64;A61K38/07;A61K31/7048;A61P9/10
• 代理公司: 深圳壹舟知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44331
• 代理人: 李兵

本發(fā)明公開了一種RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑及其制備方法，所述凍干制劑包含質(zhì)量百分濃度0.1％?10％的RGD類肽修飾的燈盞花乙素，質(zhì)量百分濃度1％?10％的藥用輔料。將RGD類肽修飾的燈盞花乙素、藥用輔料溶解混合，混合溶液經(jīng)0.22μm過濾器除菌過濾，100℃流通蒸氣滅菌15min，然后灌裝，按凍干曲線的設(shè)置冷凍干燥，便獲得RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑。該制備方法操作簡單，工藝成熟可控，而且在22h之內(nèi)完成凍干，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時，生產(chǎn)能耗下降，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明所述RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑穩(wěn)定性好、安全性高、抗血小板集聚的藥理作用更優(yōu)，臨床上可用于防止心肌供氧動脈閉塞、心臟病發(fā)作、不穩(wěn)定性心絞痛、無Q波心肌梗塞、冠脈介入治療引起的猝死。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

燈盞花乙素(Scutellarin)，化學(xué)名為4’,5,6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷，是菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬中提取的黃酮類成分，能夠降低外周阻力，擴張微細動脈，提高心血管供氧能力，改善供血及心肌功能，減輕缺氧期心肌細胞的損傷，并能增加組織的血液灌注量，改良微循環(huán)及代謝，提高機體巨噬細胞免疫功能；同時對抗垂體后葉所致缺血缺氧及對抗由三磷酸腺苷引起的血小板聚集，具有較強的抑制血管內(nèi)凝血和促進纖溶活性的功能。因此，燈盞花乙素在臨床上主要用于治療中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等，常用劑型有口服制劑、注射劑。

然而，燈盞花乙素口服制劑經(jīng)口服給藥后，生物利用度極低、代謝廣泛、半衰期短、消除快。燈盞花乙素的注射劑雖然對心血管疾病具有較好的臨床效果，但也出現(xiàn)了少數(shù)致多器官功能損害、過敏性休克、過敏性哮喘、肝功能異常、關(guān)節(jié)腫脹等罕見的副作用，而且液體制劑儲存穩(wěn)定性較差，安全性不高，其藥理活性也有待進一步提高，這都對其產(chǎn)業(yè)化及臨床應(yīng)用造成了一定的限制。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明以RGD類肽修飾燈盞花乙素，結(jié)合真空冷凍干燥技術(shù)制備得到RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑。RGD類似物能夠和血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，拮抗纖維蛋白原和血小板的結(jié)合，從而抑制血小板聚集。通過RGD類肽修飾，可以改善燈盞花乙素的溶解度，提高靶向性，增加生物利用度，提高藥效，減少副作用。利用真空冷凍干燥技術(shù)，將RGD類肽修飾的燈盞花乙素制備成凍干制劑，可大大提高儲存和使用期間產(chǎn)品的穩(wěn)定性，提高安全性，在使用時產(chǎn)品仍保持高度的活性，可以發(fā)揮其最大的藥效。通過凍干曲線的優(yōu)化，降低了能耗，減少了生產(chǎn)成本，而且制備工藝簡單，有利于產(chǎn)業(yè)化。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了一種RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑及其制備方法。所述凍干制劑包含質(zhì)量百分濃度0.1％-10％的RGD類肽修飾的燈盞花乙素，質(zhì)量百分濃度1％-10％的藥用輔料。

本發(fā)明所述藥用輔料是甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘氨酸、精氨酸中的一種或幾種的組合。

本發(fā)明所述的RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：將RGD類肽修飾的燈盞花乙素、藥用輔料溶解混合，混合溶液經(jīng)0.22μm過濾器除菌過濾，100℃流通蒸氣滅菌15min，然后灌裝，按凍干曲線的設(shè)置冷凍干燥，獲得RGD類肽修飾的燈盞花乙素凍干制劑。

本發(fā)明所述凍干曲線包括：

(1)預(yù)凍至-40℃，把產(chǎn)品放入干燥箱，維持5h；

(2)將溫度由-40℃升高至-10℃，升溫時長30min，在-10℃維持10h；

(3)將溫度由-10℃升高至20℃，升溫時長30min，在20℃維持1h；

(4)將溫度由20℃升高至30℃，升溫時長30min，在30℃維持2h；

(5)將溫度由30℃升高至35℃，升溫時長30min，在35℃維持2h出箱，全程22h。