[發明專利]一種血小板膜包裹載藥多孔納米顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201811397922.5
• 申請日: 2018-11-22
• 公開（公告）號: CN109432048B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 朱利民;王海軍;謝曉田
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/46;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所(普通合伙) 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種血小板膜包裹載藥多孔納米顆粒及其制備方法。該納米顆粒是通過殼寡糖CS修飾PLGA后載蟾毒靈Bufalin，然后被血小板膜包裹得到。制備方法包括：殼寡糖修飾的PLGA制備，CS?pPLGA/Bu NPs制備，血小板膜碎片制備，PLTM?CS?pPLGA/Bu NPs制備。該方法使用CS修飾PLGA，制備了表面帶正電荷的納米顆粒，有利于通過層層自組裝的方式吸附帶負電荷的血小板膜，提高其穩定性；制備的血小板膜仿生包衣的多孔納米顆粒有望實現優異的生物相容性、低免疫原性和對癌細胞的主動靶向性，可以將化療藥物主動靶向輸送至腫瘤細胞，提高治療效果，有著很好的實用價值。

技術領域

本發明屬于載藥納米顆粒及其制備方法領域，特別涉及一種血小板膜包裹載藥多孔納米顆粒及其制備方法。

背景技術

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)由于其良好的生物相容性和生物降解性已被廣泛應用于癌癥化療藥物的遞送。但是由于其降解時間過慢，疏水性過高和形成的納米顆粒結構過于致密，因此PLGA運載的化療藥物被注射體內后，釋放的藥物往往不能達到有效殺死癌細胞的劑量。為了解決此問題，使用TPGS作為致孔劑制備了多孔的PLGA基納米顆粒，提高了藥物釋放速率(Zhu H,Chen H,Zeng X,et al.Co-delivery of chemotherapeuticdrugs with vitamin E TPGS by porous PLGA nanoparticles for enhancedchemotherapy against multi-drug resistance[J].Biomaterials,2014,35(7):2391-2400.)。此外，PLGA納米顆粒雖然生物相容性良好，可以通過增強滲透于滯留效應(EPR效應)被動靶向聚集到腫瘤部分，但是不利于被癌細胞攝取，同時，PLGA不能完成替代機體存在的復雜的界面物質，因此無法避免地被機體認為是外來入侵者進而引起嚴重的免疫效應。

血小板作為血液中的哨兵，具有凝血、止血，修復破損血管的作用。CD47是血小板的膜蛋白，參與了包括凋亡、增殖、粘附和遷移等細胞進程。此外，CD47在調節免疫反應方面具有重要作用，可以免于巨噬細胞的吞噬。更重要的是，血小板膜上的P-選擇素高表達，可以與癌細胞膜上的CD44受體特異性結合，提高了癌細胞對其的攝取。因此，通過血小板膜對有機聚合物納米顆粒進行仿生包衣，有利于提高其生物相容性，降低免疫原性，同時實現對腫瘤主動的主動靶向作用(Hu Q,Sun W,Qian C,et al.Anticancer platelet-mimickingnanovehicles[J].Advanced Materials,2016,27(44):7043-7050)。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種血小板膜包裹載藥多孔納米顆粒及其制備方法，以克服現有技術中基于PLGA納米顆粒釋藥率低以及被動靶向和引起的免疫效應的缺陷。

本發明所使用的材料都具有優異的生物相容性、低免疫原性，不僅解決了基于PLGA納米顆粒降解過慢導致釋藥率低的問題，而且，由于血小板膜的偽裝，避免了顆粒被網狀內皮系統捕獲，同時實現了對化療藥物主動靶向輸送至腫瘤部位的效果，對靶向治療癌癥展現出了廣闊的前景。

本發明首先將水溶性殼寡糖(CS)通過EDC鍵合的方法接到PLGA上，通過納米沉淀的方法制備了載有化療藥物蟾毒靈(Bufalin)多孔CS-pPLGA納米顆粒。隨后經過超聲、擠壓處理將血小板膜包裹在納米顆粒表面，不僅作為封口劑防止顆粒內在循環過程中藥物突釋，而且作仿生包衣和主動靶向劑，避免網狀內皮系統的捕獲，進而主動進攻腫瘤細胞。

本發明的一種載藥多孔納米顆粒，通過水溶性殼寡糖CS修飾PLGA后載蟾毒靈Bufalin，然后被血小板膜包裹得到。

本發明的一種血小板膜包裹載藥多孔納米顆粒的制備方法，包括：