[發明專利]16α-羥基潑尼松龍的制備方法

有效

• 申請號: 201811391723.3
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109851653B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 謝曉強;徐雅峰;張德法;褚禮濤;陳文嬌
• 申請（專利權）人: 奧銳特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 秦華毅

本發明公開了一種16α?羥基潑尼松龍的制備方法，將16，17，21?三羥基孕甾?1,4,9(11)–三烯?3,20?二酮?21?醋酸酯化合物I與鹵化試劑溶于N,N?二甲基甲酰胺中并加入HClO₄，生成11，16，17，21?四羥基孕甾?1,4–二烯?9?溴(氯/碘)?3,20?二酮?11?甲酸酯?21?醋酸酯化合物11；再加入脫鹵試劑和供氫體，脫掉9位鹵素；最后加堿液發生水解反應后，加酸中和得到16α?羥基潑尼松龍。本發明方法取得顯著效果，反應步驟少，轉化率高，雜質少，成本低，操作簡便，適于工業化生產，有較大的應用價值。

技術領域

本發明涉及藥物化學，具體涉及藥物的制備方法，尤其涉及一種16α-羥基潑尼松龍的制備方法。

背景技術

奈德類糖皮質激素藥物廣泛應用于治療頑固性哮喘和炎癥，特別是布地奈德和環索奈德具有使用劑量小、局部抗炎作用強、全身副作用小等優點，更為突出的是可適用于兒童，因而成為臨床治療嚴重性哮喘和過敏性鼻炎的首選藥。16α-羥基潑尼松龍是用于合成奈德類糖皮質激素藥物布地奈德、環索奈德和地索奈德等的重要中間體，專利CN201310698900.3報道了一種以潑尼松龍為起始原料的合成路線，經過環合，開環，酯化，消除，氧化，環合，再水解等得到16α-羥基潑尼松龍，再與正丁醛反應生成布地奈德。但是，該方法的反應步驟過多，在羥基消除制備16，17-烯化合物時會生成較多的副反應雜質，收率較低。同時，潑尼松龍價格較高，不適合于工業化生產。

專利CN201610060609.7報道了一種以醋酸四烯物為原料，經過氧化雙羥化反應，再用溴化劑氧化溴羥化,使用錫粉和偶氮二異丁腈代替鉻鹽作為脫溴試劑，高溫下脫溴生成脫溴物，最后水解生成16α-羥基潑尼松龍。但是該方法收率較低，尤其是在脫溴反應時溫度較高，會產生較多雜質，精制困難。

因而需要進一步改進上述方法，改進反應條件提高產品收率，以尋找適于工業化生產的新方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究設計克服上述不足之處,研究設計操作方便,反應收率高，利于工業化生產16α-羥基潑尼松龍的方法，

本發明提供一種16α-羥基潑尼松龍的制備方法，包括以下步驟(以鹵代原子為溴為例)，

(a)將16，17，21-三羥基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物I與鹵化試劑溶于N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢加入適量的HClO₄，于-5～30℃溫度下反應1～3h，得到11，16，17，21-四羥基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物Ⅱ。

所述鹵化試劑選自1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBH)、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)或1,3-二碘-5,5-二甲基海因(DIH)，優選1,3-二溴-5,5-二甲基海因。

所述鹵化試劑與化合物I的摩爾比為(0.5～1.2):1；所述溫度控制在0～5℃。

(b)向反應釜中加入有機溶劑和脫鹵試劑，氮氣除氧后，加入供氫體，再加入化合物II，控溫0～45℃，反應2～6h,發生脫鹵素反應，制得11，16，17，21-四羥基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物III；

所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃；所述脫鹵試劑選自錫粉(還原劑)和偶氮二異丁腈(催化劑)的混合、CrCl₃(催化劑)和鋅粉(還原劑)的混合、CrCl₂或醋酸鉻，優選為錫粉和偶氮二異丁腈的混合；所述供氫體為巰基脂肪酸，包括巰基乙酸、巰基丙酸或巰基丁酸，優選為巰基乙酸。