[發明專利]16α-羥基潑尼松龍的制備方法

有效

• 申請號: 201811391723.3
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109851653B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 謝曉強;徐雅峰;張德法;褚禮濤;陳文嬌
• 申請（專利權）人: 奧銳特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 秦華毅

1.16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟，

(a)將16，17，21-三羥基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物I與鹵化試劑溶于N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢加入HClO₄，于-5～30℃溫度下反應1～3h，得到11，16，17，21-四羥基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物Ⅱ；所述鹵化試劑與化合物I的摩爾比為0.5～1.2:1；所述溫度控制在0～5℃；

(b)向反應釜中加入有機溶劑和還原劑，氮氣除氧后，加入脫鹵試劑，再加入化合物II，控溫0～45℃，反應2～6h,發生脫鹵素反應，制得11，16，17，21-四羥基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物III；

(c)在N₂保護下，化合物III在溶劑中，控制溫度在-5～15℃，滴加5％～20％濃度的堿液，發生酯水解反應，后加醋酸中和至PH6-7得到16α-羥基潑尼松龍化合物IV；

步驟(a)所述鹵化試劑選自1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺或1,3-二碘-5,5-二甲基海因；

步驟(b)所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃；所述脫鹵試劑選自錫粉還原劑和偶氮二異丁腈催化劑的混合、CrCl₃催化劑和鋅粉還原劑的混合、CrCl₂或醋酸鉻；所述還原劑為巰基乙酸、巰基丙酸或巰基丁酸。

2.根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(a)所述鹵化試劑為1,3-二溴-5,5-二甲基海因。

3.根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(b)所述有機溶劑與化合物II的體積質量比ml/kg為20:1～6:1；所述脫鹵試劑中催化劑，還原劑與化合物II的摩爾比為0.05～0.3：1～5:1。

4.根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(b)所述脫鹵試劑為錫粉和偶氮二異丁腈的混合。

5.根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(b)所述還原劑為巰基乙酸。

6.根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(c)所述堿液選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液或碳酸鈉水溶液液；所述溶劑選自甲醇或乙醇的單一溶劑，或甲醇、乙醇與二氯甲烷的混合溶劑，其體積比甲醇/乙醇：二氯甲烷為1：1～3：1；所述溶劑與化合物III的體積重量比ml/g為5～15：1。

7.根據權利要求6所述的16α-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征在于，步驟(c)所述堿液為碳酸鉀溶液。