[發明專利]一種復方阿司匹林硫酸氫氯吡格雷包芯片及制備方法

有效

• 申請號: 201811391519.1
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109288805B
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 胡建平;李冰;馮巖;盧駿;王孝宇;劉新
• 申請（專利權）人: 北京匯誠瑞祥醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K47/38;A61K31/616;A61K31/4365;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明涉及一種復方阿司匹林硫酸氫氯吡格雷包芯片及其制備方法，該包芯片從內到外由阿司匹林片芯、腸溶包衣層、硫酸氫氯吡格雷層和薄膜包衣層組成。本發明的包芯片能使阿司匹林在小腸定位釋放，有效避免了其在胃內釋放引起的不良反應，硫酸氫氯吡格雷在胃部迅速崩解釋放，具有提高生物利用度，穩定性好，克服耐藥性，方便患者服用，減少服藥次數的特點，特別適合心腦血管患者服用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及抗心腦血管疾病的復方阿司匹林硫酸氫氯吡格雷包芯片及制備方法。

背景技術

心腦血管疾病的發生嚴重危害生命健康，其中血栓類疾病的致死率較高，其發病率逐年攀升，而日趨嚴重的人口老齡化又推動了這一市場的進一步擴大。心肌梗塞病是致死率最高的疾病，腦梗塞病則是致殘率最高的疾病，而這些臨床惡性疾病的發生都與血栓形成有直接的關系。因此，隨著發病率的不斷攀升，對抗血栓藥物的需求量越來越大，抗栓市場的發展速度非?？?，已成為全球藥物開發的熱門領域之一。

阿司匹林(Aspirin)和硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel Sulfate)是目前較為有效的治療心腦血管疾病的藥物。阿司匹林能抑制血小板的釋放反應、抑制血小板的聚集，從而減少血栓素A2(TXA2)生成，主要用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成；已證實小劑量阿司匹林可以減少心肌梗死、缺血性腦中風的發生率和死亡率。阿司匹林的蛋白結合率低，但水解后的水楊酸鹽蛋白結合率為65～90％。血藥濃度高時結合率相應地降低。硫酸氫氯吡格雷能選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與血小板受體的結合，隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲα復合物，從而抑制血小板的聚集，用于預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它循環系統的疾病，適用于急性冠狀動脈綜合征、早期卒中、血栓患者的治療，并且該藥物也可以一定程度上減少動脈粥樣硬化事件的發生。硫酸氫氯吡格雷廣泛地在肝臟代謝。主要代謝產物是羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用，占血漿中藥物相關化合物的85％。多次口服硫酸氫氯吡格雷98mg以后，該代謝物的血藥濃度約在服藥后1小時達峰(約為3mg/l)。

氯吡格雷與阿司匹林相比，對于抗血小板聚集的活性更強，安全性相當，將兩種藥物聯用，可以提高藥效。目前已上市的產品有氯吡格雷和阿司匹林的復方薄膜衣片Clopivas有氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg，以及氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg兩種規格。

阿司匹林在胃中極不穩定，且對胃的刺激性很大。另外，由于阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的相容性較差，混合后可相互導致性狀改變、有關物質明顯增加，因此市售的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林復方片劑為雙層片，以有效減少兩種原料藥之間的接觸，提高穩定性。為了進一步提高兩種藥物在制劑中的穩定性，中國專利申請CN201410784391.0公開了一種硫酸氫氯吡格雷阿司匹林雙層片，是將硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林制成普通雙層片后包胃溶型薄膜衣或腸溶衣。該劑型雖然從一定程度上提高了兩種藥物的貯存穩定性，但是所述包衣并未考慮阿司匹林的胃刺激性和藥物的吸收部位，因此無法同時滿足較低的毒副作用和較高的生物利用度。

為進一步克服上述缺陷，中國專利申請CN201710428044.8公開了一種含有氯吡格雷的復方口服固體制劑，是將阿司匹林制成片芯后包上兩層包衣層，分別為在內的胃溶包衣層和在外的腸溶包衣層，然后將雙層包衣后的片芯與氯吡格雷和輔料壓制成包芯片素片，最后進行薄膜包衣。該發明的目的是解決外層氯吡格雷部分在壓片時存在的粘沖現象，但是沒有涉及溶出度、均一性、生物利用度等方面的考察。

因此，仍然需要進一步開發穩定性高、生物利用度高、安全可靠的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林復方制劑。

發明內容