[發明專利]一種鹽酸多奈哌齊的制備方法

有效

• 申請號: 201811389075.8
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109354580B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 高紅軍;姜超;張冬冬
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種鹽酸多奈哌齊的制備方法。以2?氯甲基?4，5?二甲氧基苯甲醛和(1?甲氧基哌啶?4?基)乙醛為原料，經Wittig反應，分子內不對稱氫酰化反應，取代，成鹽得到鹽酸多奈哌齊。本發明采用全新的原料，廉價易得，反應步驟較短，產品收率明顯提高。采用貴金屬催化的分子內不對稱氫酰化反應，克服了現有技術中加氫過程的選擇性問題，并且在后處理中實現了催化劑的回收。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊的制備方法。

背景技術

鹽酸多奈哌齊是由日本衛材株式會社研制開發的一種高度選擇性、長效、可逆性的治療輕至中度阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制劑。衛材制藥涉及的合成路線為：

該路線總收率不足20％

目前合成鹽酸多奈哌齊的方法主要有以下幾種：

方法一：德國拜爾公司在專利EP0711756A1中公開了以下反應式：

上述工藝方法存在雜質多(粗品含5％)，收率低且不穩定，催化劑不易回收等缺點，給工業生產帶來很多困難。

CN1030752公開了一種以Boc保護的哌啶基甲醛與5，6-二甲基-1-茚酮為原料，經加氫、脫Boc保護，再與氯芐反應生成多奈哌齊的方法。此合成工藝的缺點在于在還原α，β-不飽和羰基縮合產物時存在碳碳雙鍵和羰基官能團的選擇性問題，影響產品質量和收率。

方法二：US2004014321A1將5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亞甲基]-1-茚酮先經催化加氫得到氫化物，再與溴化芐反應得到多奈哌齊

其缺點是該工藝最后一步與溴化芐反應后的產物多奈哌齊會進一步與溴化芐反應產生雜質，需精制才能除去，收率也僅為70-75％。

EP0711756A1將5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亞甲基]-1-茚酮先與溴化芐反應在催化氫化得到多奈哌齊，該工藝芐基在還原過程中容易脫掉從而生成較多雜質，產品需多次精制才能合格，導致收率較低。

CN101723878A直接以氫化物5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮為原料與取代磺酸芐酯縮合得到多奈哌齊，收率較高，純度在97％左右，但氫化物的制備過程仍較復雜。

此外，公告號為CN100436416C的專利公開了一種以1-Boc-4-哌啶甲醛與丙二酸二乙酯為原料制備鹽酸多奈哌齊的方法，路線如下：

該工藝的缺點在于操作步驟較多，導致收率較低。

發明內容

為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，與現有技術相比，本發明提供的方法反應步驟較短，收率較高，產品純度較高。適合工業化生產。

本發明提供的鹽酸多奈哌齊的制備方法，按以下步驟進行：

(1)化合物I和化合物II在非質子溶劑中在堿的作用下發生Wittig反應得到化合物III；

(2)化合物III在催化劑作用下發生分子內不對稱氫酰化反應，反應結束后加入一種酸攪拌30min，然后加入一種堿的水溶液，萃取分液，有機相濃縮得到化合物IV；

(3)化合物IV在堿的作用下與氯芐反應并加入鹽酸成鹽得到鹽酸多奈哌齊；反應路線如下：

步驟(1)中非質子溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種。