[發(fā)明專利]增效的腫瘤抑制組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811388749.2
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN111208283B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫麗明;張晶
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發(fā)明涉及增效的腫瘤抑制組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明首次提出了微管靶向類抗腫瘤藥物(microtubule?targeting?agents，MTAs)在引發(fā)腫瘤細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡過程中的分子機(jī)制，其通過JNK?cJun通路激發(fā)膜定位TNF(membrane?bound?TNF，mTNF)轉(zhuǎn)錄，膜定位TNF進(jìn)一步激活死亡受體TNFR1，起始細(xì)胞的凋亡或壞死，該分子機(jī)制可以作為研究以膜定位TNF為靶點(diǎn)的抗腫瘤靶向藥，以及開發(fā)促進(jìn)MTAs類藥物功效的藥物。本發(fā)明還揭示了一種新型的藥物組合方案，即聯(lián)合MTAs類藥物與IAP抑制劑(如Smac?mimetics(SM)，即Smac類似物)，能夠大大促進(jìn)MTAs類藥物誘導(dǎo)的依賴于膜定位TNF上調(diào)而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞凋亡，并降低MTAs類藥物的有效劑量及用藥時(shí)間，從而降低這類化療藥的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及增效的腫瘤抑制組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

微管靶向藥物(Microtubule-targeting?agent，MTA)是一類廣泛使用的化療藥物，長期以來在臨床上取得了巨大的成功。盡管在腫瘤的臨床治療方面已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證，關(guān)于MTA引起腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制仍未得到解答。

微管蛋白(microtubule)是MTA的作用靶點(diǎn)，其在分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞中都有著重要作用。MTA通過干擾微管聚合(微管解聚類藥物microtubule?depolymerizers，如秋水仙堿colchicine和長春花堿vinca?alkaloids等)或者穩(wěn)定微管多聚體(微管穩(wěn)定類藥物microtubule?stabilizers，如紫衫烷taxanes和埃博霉素epothiloes等)來發(fā)揮作用。

近年來有關(guān)MTA通過誘導(dǎo)有絲分裂停滯而殺死癌細(xì)胞的理論遭到了越來越多的質(zhì)疑。大量文獻(xiàn)表明患者個(gè)體之間癌細(xì)胞增殖速率差異很大，即使在同一個(gè)腫瘤的不同位置其增殖速度差異也很大。盡管如此，幾乎所有的人源腫瘤的倍增時(shí)間都遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞。基于大量資料，人源腫瘤倍增時(shí)間的中值大約為147天，所以很難在癌癥病人樣本中看到顯著性的有絲分裂停滯癌細(xì)胞。這也就無法解釋臨床上即使用小劑量的MTA是如何以腫瘤中很少的一部分正在分裂的細(xì)胞作為靶標(biāo)，使生長速度很慢的腫瘤，比如乳腺癌，發(fā)生大面積的消退。總的來說，MTA促進(jìn)腫瘤消退的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

腫瘤壞死因子(TNF)是細(xì)胞因子大家族的一員，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF信號在炎癥和自身免疫病中發(fā)揮的重要作用已經(jīng)在抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腸炎的治療中通過抗體療法中和TNF得到了有效的驗(yàn)證。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于TNF信號介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的研究都集中在17kDa的分泌型TNF層面。膜定位TNF的表達(dá)模式以及其在病理?xiàng)l件下的作用知之甚少。

綜上，本領(lǐng)域還需要對藥物抑制腫瘤的作用機(jī)理機(jī)制進(jìn)行更為明確的研究，并且在此基礎(chǔ)上開發(fā)出新型的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供增效的腫瘤抑制組合物及其應(yīng)用。

在本發(fā)明的第一方面，提供一種篩選促進(jìn)微管靶向藥物的腫瘤抑制效果的物質(zhì)(包括潛在物質(zhì))的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)以微管靶向藥物和候選物質(zhì)處理篩選體系，該篩選體系中包括選自下組的信號通路、基因或蛋白：JNK-cJun，膜定位TNF-TNFR1，RIP1-RIP3-MLKL；(2)觀測該體系中所述信號通路、基因或蛋白的表達(dá)或活性的變化；若所述候選物質(zhì)促進(jìn)微管靶向藥物對于JNK-cJun，膜定位TNF-TNFR1或RIP1-RIP3-MLKL信號通路的激活作用，進(jìn)而提高信號通路、基因或蛋白的表達(dá)或活性，則表明該候選物質(zhì)是促進(jìn)微管靶向藥物的腫瘤抑制效果的物質(zhì)(包括潛在物質(zhì))。

在本發(fā)明的另一方面，提供一種篩選抑制腫瘤的物質(zhì)(包括潛在物質(zhì))的方法，所述方法包括：(1)以候選物質(zhì)處理篩選體系，該篩選體系中包括膜定位TNF(memTNF)；(2)觀測該體系中所述膜定位TNF的表達(dá)或活性的變化；若所述候選物質(zhì)促進(jìn)膜定位TNF的表達(dá)或活性，則表明該候選物質(zhì)是抑制腫瘤的物質(zhì)(包括潛在物質(zhì))。