[發(fā)明專利]一種氨基亞胺銥配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811388206.0
• 申請日: 2018-11-21
• 公開（公告）號: CN109485679B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭麗華;杜青;劉哲;葛興興;田珍珍;簡細燕;趙麗蘋
• 申請（專利權(quán)）人: 曲阜師范大學(xué)
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 王翠翠

本發(fā)明提供一種氨基亞胺銥配合物，；同時提供了該配合物的制備方法，α?酮?β?二亞胺配體在反應(yīng)條件下發(fā)生了異構(gòu)化而得到了一類五配位的有機金屬銥配合物，在所得配合物結(jié)構(gòu)中，環(huán)戊二烯基占據(jù)了三個配位點，氮原子占據(jù)了兩個配位點，氯原子在異構(gòu)化過程中被消去并形成了氯化氫。這種新型銥配合物表現(xiàn)出非常好的抗癌活性，遠遠優(yōu)于已經(jīng)商品化的順鉑的活性，為制備治療癌癥的藥物提供了理論基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及金屬配合物，具體為一種具有抗癌活性的氨基亞胺銥配合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

化學(xué)治療是目前治療癌癥的主要策略之一。鉑類化合物包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑是目前全球唯一以金屬為基礎(chǔ)的在臨床中使用的抗癌藥物。它們的使用往往伴隨毒副作用和耐藥性。因此，本領(lǐng)域眾多研究者致力于尋找具有不同作用機理的新型金屬抗癌藥物。在這些化合物中，有機金屬配合物因其結(jié)構(gòu)易修飾而填補了傳統(tǒng)無機配合物抗癌藥物和有機抗癌藥物之間的空白，并展現(xiàn)出較高的活性和抗耐藥性。其中，含環(huán)戊二烯基的半三明治類六配位銥有機金屬配合物因其結(jié)構(gòu)的多樣性和不同于鉑類藥物的抗癌機理而備受關(guān)注。英國華威大學(xué)的Peter J. Saler發(fā)現(xiàn)了兩種分別包含C^N兩齒螯合配體和N^N兩齒螯合配體的半三明治六配位銥金屬有機抗癌配合物 (見下式A和B, Acc. Chem. Res. 2014, 47,1174?1185)。在配合物結(jié)構(gòu)中，環(huán)戊二烯基占據(jù)了三個配位點，兩齒螯合配體占據(jù)了兩個配位點，氯原子則占據(jù)了一個配位點。這種六配位而形成的近八面體銥配合物結(jié)構(gòu)因其穩(wěn)定而較為常見 (Dalton Trans., 2018, 47, 9934-9974)，此類配合物具有不同于鉑類藥物的多重抗癌機理。

發(fā)明內(nèi)容

α-酮-β-二亞胺作為N^N兩齒螯合配體多用于合成金屬催化劑并應(yīng)用于催化有機反應(yīng)和聚合。此配體有望為配合物的化學(xué)和生物活性提供可變性。因此，我們引入α-酮-β-二亞胺作為N^N兩齒螯合配體而希望得到新型半三明治六配位銥金屬有機配合物C（見下式）并考察其抗癌活性。但意外的是，α-酮-β-二亞胺配體在反應(yīng)條件下發(fā)生了異構(gòu)化而得到了一類五配位的有機金屬銥配合物（I），在所得配合物結(jié)構(gòu)中，環(huán)戊二烯基占據(jù)了三個配位點，氮原子占據(jù)了兩個配位點，氯原子在異構(gòu)化過程中被消去并形成了氯化氫。這種新型銥配合物表現(xiàn)出非常高的抗癌活性。

一種氨基亞胺銥配合物，分子結(jié)構(gòu)式為：

；

R₁選自氫、芳基、烷基、環(huán)烷基和鹵素中的一種；R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁可分別或者同時為氫、C₁-C₆烷基、鹵素或鹵代C₁-C₆烷基，R₄和R₉彼此獨立地是氫、C₁-C₆烷基、鹵素、鹵代C₁-C₆烷基、硝基，C₁-C₆烷氧基，N,N-二(C₁-C₆烷基)氨基或三氟甲基；X選自Cl^-、PF₆^-、BF₄^-、BPh₄^-、SbF₆^-、中的一種。

烷基、環(huán)烷基、芳基可以為鹵代烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代芳基。

優(yōu)選地，所述式 (I)中，所述芳基上的取代基為C₁～C₁₂的烷基。