[發明專利]一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201811383415.6
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN109265341B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 徐元清;夏強強;徐浩;甘信燃;丁濤;劉保英;張文凱;王延鵬;任艷蓉;房曉敏
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/40;C07D233/60;C07C201/12;C07C205/51;C07C227/04;C07C229/22
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 陳勇

本發明涉及一種5?氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法，包括：以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯化得到丁二酸單甲酯；丁二酸單甲酯與N,N'?羰基二咪唑發生親核取代反應，得到4?（1?咪唑）?4?氧代丁酸甲酯；4?（1?咪唑）?4?氧代丁酸甲酯與硝基甲烷在堿性化合物催化下發生親核取代反應，得到5?硝基?4?氧代戊酸甲酯；5?硝基?4?氧代戊酸甲酯與金屬還原劑發生還原反應，經水解得到5?氨基乙酰丙酸鹽酸鹽。本發明的工藝簡單，原料易得，不需要專門的精餾和重結晶裝置來處理中間產物，不使用毒性較大、價格昂貴的原料，避免使用重金屬還原劑，以免給環境造成污染，合成成本低廉，合成的產物經過重結晶檢測純度可達97%，總收率高，可達70%以上。

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，特別是涉及一種5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽，別名5-氨基-4-氧戊酸鹽酸鹽，δ-氨基戊酮酸鹽酸鹽，在醫藥和農藥領域有著廣泛的應用。首先，5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽作為一種新型的光動力治療藥物可用于局部或全身的皮膚癌的治療；同時對于膀胱癌、肺癌、消化道癌也有一定的療效。其次在農藥領域，5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽在農業上可以作為選擇性除草劑、殺蟲劑和植物生長調節劑，可以促進植物生長，提高產量，增強抗逆性,改善果品品質等，具有廣泛的應用前景。因此尋找一種環境友好、便捷、安全、相對經濟的合成路線就顯得非常必要。

目前有文獻和專利關于合成5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽的合成方法比較多，主要包括以下幾種：

(1)以丁二酸單甲酯為原料，經縮合、羥胺化、還原和水解后得到產物[Synthesis,1999,1999(04):568-570.]。盡管該方法中所用原料廉價易得，但是產率較低，在第二步、第三步和第四步產生的廢水較多，因此成本也比較高：

(2)以丁二酸酐為原料，經過相繼的親核取代、還原水解兩步即可得到目標產物[JPH09316041A]。該方法反應步驟簡單，但是反應中用到Pd貴金屬，Pd貴金屬價格昂貴，不利于工業化生產，并且毒性較大，發明人對本方法進行了重復，發現可重復性比較差：

(3)以2-羥基吡啶為原料，經氧化，催化加氫還原，水解得到產物[ArchivderPharmazie 1984,317,304.〕。反應中用到Pd貴金屬，Pd貴金屬價格昂貴，反應中用到的吡啶，毒性較大，本方法總收率低，不利于實現工業化生產：

(4)以乙酰丙酸為原料，經溴代，然后與鄰苯二甲酰亞胺化，最后經過水解得到產物[Akad Nank SSSR Ser Khim,l987,18,1796.]。此方法的總收率較低，液溴對環境污染嚴重，不利于實現工業化生產：

(5)以四氫糠胺為原料，經鄰苯二甲酸酐保護，氧化，水解得到產物[Agric BiolChem l991,55,1687.]。本方法產率較低且使用了貴金屬釕，價格比較昂貴，不適合工業化生產：

(6)以5-羥甲基-2-糠醛為原料，經縮合，光氧化，還原和水解得到產物[DE4228084]。本反應方法步驟比較繁瑣，并且反應中用到光化學反應條件，反應條件比較苛刻，難于實現產業化：

(7)以溴代乙酰乙酸乙酯，與1,3-二噁烷-4,6-二酮在甲醇鈉作用下發生取代，氧化，還原和水解反應得到產物[CN 101462974]。該反應方法步驟繁瑣，反應產率較低，且溴代乙酰乙酸乙酯對環境污染比較大，不適合大量工業化生產：

發明內容