[發明專利]具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物

有效

• 申請號: 201811380089.3
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN109824753B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 趙勤實;劉將新;任健;吳興德;楊坤
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61P35/00
• 代理公司: 昆明盛鼎宏圖知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 53203
• 代理人: 許競雄

1.如下結構通式所示的丹參酮IIA衍生物，或其藥學可接受的鹽：

其中，R為氫或乙酰基。

2.藥物組合物，其中含有權利要求1所述的丹參酮IIA衍生物和藥學上可接受的載體。

3.如下式所示的丹參酮IIA衍生物在制備雙選擇性IDO/TDO抑制劑中的應用；

其中，R為氫或乙酰基。

4.如下式所示的丹參酮IIA衍生物在制備IDO和TDO同時介導的疾病的藥物中的應用，所述的IDO和TDO同時介導的疾病指的是IDO和TOD表達上調或者活性明顯增強的疾病；

其中，R為氫或乙酰基。

5.如下結構式所示的一類丹參酮IIA衍生物作為雙選擇性IDO/TDO抑制劑在制備治療膠質母細胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細胞肺癌，膀胱癌，和乳腺癌的藥物中的應用，

其中，R為氫或乙酰基。

6.權利要求1所述的丹參酮IIA衍生物的制備方法，包括下述步驟：

化合物3的制備：

將300mg,1.02mmol的丹參酮IIA溶于10mL分析純四氯化碳中，依次加入黃色的190mg,1.07mmol的NBS和17mg,0.1mmol的AIBN，升溫回流反應6h，TLC監測反應完畢，直接蒸干溶劑，加入二氯甲烷和水溶解剩余物，用3×20mL的二氯甲烷萃取，合并有機層，3×15mL的飽和硫代硫酸鈉洗，3×15mL的飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得到的剩余物經硅膠柱層析得到化合物I3，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝30:1:1～5:1:1；將100mg,0.34mmol化合物I3溶于4mL乙酸中，加入113mg,1.02mmol的SeO₂升溫至140℃回流反應過夜，次日補加113mg,1.02mmol的SeO₂，繼續反應；直到TLC監測反應完畢，將反應體系固體過濾干凈，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和水溶解剩余物，用3×15mL的乙酸乙酯萃取，合并有機層，3×10mL的飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，得到的剩余物經硅膠柱層析得到40mg化合物3，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯＝5:1；

化合物4的制備

將15mg,0.05mmol的化合物3溶于2mL二氯甲烷中，依次加入11μL,0.075mmol的TEA，5.6μL,0.06mmol的Ac₂O，1mg的DMAP，室溫攪拌反應3h，TLC監測反應完畢，3×10mL的氯甲烷萃取，合并有機相，3×5mL的和氯化鈉洗，得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干溶劑得到剩余物經硅膠柱層析得到化合物4，洗脫液為石油醚/乙酸乙酯＝3:1。