[發明專利]具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物

有效

• 申請號: 201811380089.3
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN109824753B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 趙勤實;劉將新;任健;吳興德;楊坤
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61P35/00
• 代理公司: 昆明盛鼎宏圖知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 53203
• 代理人: 許競雄

本發明公開了一類丹參酮IIA衍生物，或其藥學可接受的鹽、前藥、水合物或者溶劑化合物，以其為活性成分的藥物組合物，其在制備治療IDO或TDO高表達或者活性明顯增強的膠質母細胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等腫瘤以及肥胖等代謝紊亂疾病的藥物中的應用，同時提供了化合物1?9的制備方法。酶活抑制實驗證明：本發明的化合物1?16對吲哚胺2,3?雙加氧酶IDO和色氨酸2,3?雙加氧酶具有顯著的抑制作用，可用于制備IDO或者TDO介導的疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)及色氨酸2,3-雙加氧酶雙選擇性的高效抑制劑丹參酮IIA衍生物及其藥用鹽，以其為藥物有效成分的藥物組合物，其在制備治療膠質母細胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等腫瘤以及肥胖等代謝紊亂疾病的藥物中的應用。

背景技術

色氨酸屬于人體必需氨基酸，只能從飲食中獲得，其體內濃度水平被嚴格控制。色氨酸代謝主要有兩種途徑，95％的是犬尿氨酸途徑，5％經代謝轉化為5-羥色胺。色氨酸犬尿氨酸途徑涉及一系列的酶促反應，代謝的第一步限速酶由2種酶，即色氨酸-2,3雙加氧酶(TDO)或者吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)催化生成N-甲酰犬尿氨酸。正常細胞中IDO低量表達，腫瘤細胞中過量表達或活性明顯增強。研究表明腫瘤細胞通過IDO表達抑制抗原特異性T細胞的增生，從而逃避機體的免疫攻擊。作為保護者使腫瘤細胞免受T細胞的攻擊，形成免疫逃逸，由此IDO輔助腫瘤細胞的生存，侵襲和轉移，是腫瘤細胞免疫逃逸過程中及其重要的調控因子。最新研究表明TDO/IDO作為炎癥調控因子,代謝中促進炎癥反應，引起免疫逃逸和組織新血管生成，促進腫瘤轉移發展。單選擇性IDO抑制劑作為免疫代謝佐劑提高免疫治療的療效已進入臨床實驗，其抑制劑重建免疫監視和鈍化新血管生成，在腫瘤微環境中輔助而非抑制免疫反應形態，清除腫瘤細胞，作為免疫治療、放療、化療或者聯合免疫療法的強有力的佐劑，發揮重要作用。

TDO/IDO在多種腫瘤細胞及周圍微環境細胞中表達。據統計，在104種不同來源的腫瘤細胞系中，17種腫瘤細胞僅表達IDO,20種腫瘤細胞表達TDO,16種腫瘤細胞同時表達TDO和IDO(如膠質母細胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等)。IDO與TDO表達在不同的腫瘤細胞中，同一腫瘤的不同部位，也有部分腫瘤細胞表達兩種蛋白質。因此，針對兩種酶的雙選擇性抑制劑，與僅表達IDO或者TDO的腫瘤細胞應答率31％及34％相比，靶向腫瘤細胞效率大大提高為50％。可以互補性的提高腫瘤免疫治療的有效性，應對機體的防疫系統，幫助T細胞更好的攻擊腫瘤。因此，針對兩種酶的雙抑制劑，可以大大提高對于腫瘤細胞的應答率，同時抑制TDO和IDO的活性對于提高腫瘤免疫療法的效果互為補充，而非冗余。

Taleb研究組最新研究(2018)表明在心腦血管疾病和肥胖癥中IDO活性顯著增強，IDO抑制劑可能通過作用于T細胞來逆轉肥胖癥。IDO可作為肥胖癥等代謝紊亂疾病的潛在治療靶標。在人膠質母細胞瘤中，TDO持續表達，產生的犬尿氨酸代謝產物作為芳香烴受體的內源性配體，促進腫瘤細胞的存活和遷移，降低抗腫瘤免疫反應。

因此IDO/TDO是腫瘤免疫治療及肥胖等代謝紊亂疾病治療的重要靶點，其雙選擇性高效抑制劑具廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于：提供一類新的丹參酮IIA衍生物，其制備方法，及其藥物組合物，以及其在制藥中的應用，用于單獨或者聯合其他腫瘤免疫療法治療膠質母細胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌等腫瘤以及肥胖等代謝紊亂疾病。同時提供化合物10-16作為高效IDO/TDO雙抑制劑。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

如下結構通式Ia中所示的丹參酮IIA衍生物，或其藥學可接受的鹽、前藥、水合物或者溶劑化合物，