[發(fā)明專利]NOD1在制備抑制腫瘤SRC信號(hào)通路的產(chǎn)品中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811377171.0
• 申請(qǐng)日: 2018-11-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109453384A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓麗輝;馬小敏;邱馭旻;朱禮慧;李濤;趙云雪;林月軻;馬大鵬;秦振志;孫偲瑜;沈雪城
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/7088;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及NOD1在制備抑制MAPK信號(hào)通路的產(chǎn)品中的應(yīng)用。所述產(chǎn)品的功能為如下A1)至A7)中的至少一種：A1)與SRC結(jié)合；A2)抑制p?SRC表達(dá)；A3)抑制MAPK信號(hào)通路；A4)抑制p?ERK表達(dá)；A5)抑制p?CyclinD表達(dá)；A6)抑制p?CyclinE表達(dá)；A7)促進(jìn)p21表達(dá)。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)NOD1通過(guò)靶向結(jié)合SRC，抑制p?SRC，進(jìn)一步抑制MAPK信號(hào)通路；這一發(fā)現(xiàn)為篩選治療與MAPK信號(hào)通路異常有關(guān)疾病的藥物提供了新的靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及NOD1在制備抑制腫瘤SRC信號(hào)通路的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范圍內(nèi)第五大常見(jiàn)癌癥，其致死率居第三位，全球每年約70萬(wàn)人死于肝細(xì)胞肝癌。我國(guó)作為HCC大國(guó)，占世界肝癌患者40％左右，HCC是我國(guó)第2位致死性腫瘤。

目前針對(duì)HCC的治療主要是以手術(shù)切除腫瘤病灶為主，盡管手術(shù)延長(zhǎng)了部分病人的壽命，但是肝細(xì)胞肝癌仍呈現(xiàn)較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，同時(shí)伴有預(yù)后不良。肝癌轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率較高是造成HCC高死亡率的主要原因。目前，臨床對(duì)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移采取的主要措施包括栓塞化療和生物化療等，但效果不佳。治療HCC的關(guān)鍵在于明確其發(fā)病和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，以此制定有效的治療方案。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向治療被認(rèn)為是控制腫瘤的有效措施。因此，深入研究和闡明肝細(xì)胞肝癌發(fā)病的分子機(jī)制將為探索新的HCC治療策略奠定基礎(chǔ)，并為肝癌的分子靶向治療提供新的靶點(diǎn)。

目前，已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道許多分子參與肝細(xì)胞肝癌的演進(jìn)過(guò)程，其中包括部分固有免疫分子，如TIPE2分子抑制HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，IL-17可以促進(jìn)HCC的惡性進(jìn)展等。NOD1(Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1,NOD1)是固有免疫系統(tǒng)的重要分子，而近期的研究顯示NOD1也參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，然而NOD1對(duì)肝癌的作用效應(yīng)尚不明確。

NOD1作為細(xì)胞內(nèi)的NLR(NOD like receptor)家族的模式識(shí)別受體，是哺乳動(dòng)物天然免疫識(shí)別系統(tǒng)的重要組成部分。它主要通過(guò)識(shí)別細(xì)菌菌體成分，在機(jī)體的抗感染免疫中發(fā)揮重要作用。NOD1廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞類型包括上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等。腸道內(nèi)皮細(xì)胞NOD1活化分子模式的激活可以誘導(dǎo)體內(nèi)驅(qū)化因子的產(chǎn)生以及炎性介質(zhì)的釋放。NOD1可以誘發(fā)由多種革蘭氏陰性菌包括福氏志賀菌及幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的腸道內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)。此外，NOD1在感知腸道入侵的大腸桿菌、綠膿桿菌、彎曲桿菌、巴斯德桿菌NI1060以及其他革蘭氏陽(yáng)性菌中也發(fā)揮重要的作用。

新近研究顯示，NOD1具有多種生物學(xué)功能，可參與調(diào)控自噬、凋亡、增殖、炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程，并參與了結(jié)腸炎、移植排斥反應(yīng)、肝損傷、冠心病等多種疾病的發(fā)生過(guò)程。NOD1在腫瘤中的作用近年來(lái)逐漸引起關(guān)注，而現(xiàn)有的研究主要集中于NOD1的基因多態(tài)性與惡性腫瘤的發(fā)生之間的關(guān)系。而對(duì)于NOD1在腫瘤治療中的應(yīng)用，卻鮮有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)以上所述問(wèn)題，本發(fā)明提供NOD1在制備抑制腫瘤SRC信號(hào)通路的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明第一個(gè)方面，提供NOD1在制備產(chǎn)品中的應(yīng)用；所述產(chǎn)品的功能為如下A1)至A7)中的至少一種：

A1)與SRC結(jié)合；A2)抑制p-SRC表達(dá)；A3)抑制MAPK信號(hào)通路；A4)抑制p-ERK表達(dá)；A5)抑制p-CyclinD表達(dá)；A6)抑制p-CyclinE表達(dá)；A7)促進(jìn)p21表達(dá)。

進(jìn)一步的，所述A1)中，所述“與SRC結(jié)合”為與細(xì)胞中SRC結(jié)合；所述細(xì)胞為肝癌細(xì)胞；

所述A2)中，所述“抑制p-SRC表達(dá)”為抑制細(xì)胞中p-SRC表達(dá)；所述細(xì)胞為肝癌細(xì)胞；