[發(fā)明專利]一種注射用美羅培南的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811376040.0
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN111195236B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設計）人: 陳宇東
• 申請（專利權）人: 浙江長典藥物技術開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/24;A61K47/18;A61K31/407;A61P31/04
• 代理公司: 北京博維知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11486
• 代理人: 王藝

本發(fā)明公開了一種注射用美羅培南的制備方法，所述方法包括：將美羅培南和脂質材料按照一定比例加入有機溶劑中，得到均勻的單相溶液；冷凍干燥后得到美羅培南凍干粉；向美羅培南凍干粉中加入水性介質和凍干保護劑，超聲得到混懸液；冷凍干燥后得到注射用美羅培南脂質體凍干粉。該方法既能有效地降低脫水和復水過程中造成的藥物泄露，同時也能夠顯著降低注射劑長期儲存過程產生的有關物質含量。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域；涉及一種美羅培南的制備方法，尤其是一種注射用美羅培南的制備方法。

背景技術

美羅培南是第一代碳青霉烯類抗生素。美羅培南的化學名稱為：3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，其分子量為383.5。美羅培南是白色至微黃色的結晶性粉末。美羅培南在甲醇中溶解，水中微溶，乙醇、乙醚或丙酮不溶；0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解。注射用美羅培南及美羅培南原料均已收載于中國藥典2005年版、2010年版和2015年版第二部中。

美羅培南不僅能有效抑制β-內酰胺酶，還具有很強的抗菌活性。臨床上應用于敏感菌細導致的下列感染：呼吸道感染、腹腔感染、生殖系統(tǒng)感染、骨和軟組織感染、眼和耳鼻喉感染，以及多種其它嚴重感染癥狀。美羅培南對革蘭陰性菌的抗菌活性較高。此外，它還可以抑制銅綠假單胞菌菌株、嗜血菌、淋球菌、脆弱擬桿菌和多種葡萄球菌。

目前，臨床上的注射用美羅培南主要是由美羅培南加適量碳酸鈉制成。然而，在粉末混合物中，碳酸鈉容易吸濕，導致美羅培南注射劑穩(wěn)定性差，難以貯存。為了解決上述問題，人們采取了很多辦法。

中國專利申請CN102188395A公開了一種更穩(wěn)定的美羅培南注射劑，所述注射劑為脂質體凍干制劑，由以下重量份的成分組成：美羅培南5-15份、磷脂80-160份、膽固醇50-110 份、維生素E0.15-0.50份、脫氧膽酸鈉300-550份和糖30-100份。該凍干制劑在配置成輸液后，在室溫下放置的穩(wěn)定性得到大大提高，可以穩(wěn)定12小時以上。然而，上述凍干制劑的缺點在于脫水和復水過程中脂質體不斷破壞，造成藥物滲漏。盡管其中采用葡萄糖和乳糖等冷凍保護劑，然而，滲透率仍然高達20-30%。

中國專利申請CN102258487A公開了一種美羅培南脂質體注射劑。通過美羅培南和特定組合的磷脂酰乙醇胺、膽固醇、聚醚188、抗氧化劑和支持劑，制得美羅培南脂質體，再冷凍干燥，無菌分裝，制得脂質體注射劑。在長期儲存過程中，該脂質體注射劑滲漏率變化不大，具有較高的穩(wěn)定性；然而，該注射劑的有關物質含量較高。

因此，需要尋找一種注射用美羅培南的制備方法，該方法既能有效地降低脫水和復水過程中造成的藥物泄露，同時也能夠顯著降低注射劑長期儲存過程產生的有關物質含量。

發(fā)明內容

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種脫水和復水過程中藥物泄露率降低的注射用美羅培南的制備方法，同時也提供一種長期儲存過程產生的有關物質含量較低的注射用美羅培南的制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種注射用美羅培南的制備方法，所述方法包括：

(1) 將美羅培南和脂質材料按照一定比例加入有機溶劑中，得到均勻的單相溶液；冷凍干燥后得到美羅培南凍干粉；

(2) 向所述美羅培南凍干粉中加入水性介質和凍干保護劑，超聲得到混懸液；冷凍干燥后得到注射用美羅培南脂質體凍干粉。

根據本發(fā)明所述的制備方法，其中，所述脂質材料包括大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和膽固醇。

根據本發(fā)明所述的制備方法，其中，所述聚乙二醇化磷脂選自分子量1000-5000的聚乙二醇化磷脂；優(yōu)選地，所述聚乙二醇化磷脂選自分子量1000-4000的聚乙二醇化磷脂；更優(yōu)選地，所述聚乙二醇化磷脂選自分子量1000-3000的聚乙二醇化磷脂。