[發(fā)明專利]一種Akt抑制劑中間體SM1及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811375174.0
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN109384708B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翁勤潔;楊波;董曉武;何俏軍;胡永洲;盛海潮;陳斌輝
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市力鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

1.一種Akt抑制劑中間體SM1，其特征在于，結(jié)構(gòu)如下：

2.一種權(quán)利要求1所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，所述的化合物SM1由化合物IM1與對甲苯磺酸反應(yīng)得到；

所述化合物IM1的結(jié)構(gòu)如下：

所述化合物IM1由下述方法制備得到：

(1)化合物4和化合物9在(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸作用下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入三氟醋酸，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿，萃取得到化合物10的溶液；

(2)將化合物10的溶液與三氟醋酸、三乙基硅烷反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿，萃取得到中間體的溶液，該中間體在堿作用下與Boc酸酐反應(yīng)，得到化合物11；

(3)化合物11在還原劑作用下，得到化合物IM1；所述化合物4、化合物9、化合物10、化合物11結(jié)構(gòu)分別為：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，所述化合物4由下述方法制備得到：

(1-1)3,4-二氟溴苯與丙烯醛縮二乙醇在反應(yīng)溶劑中，同時在催化劑、添加劑、堿作用下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后處理得到化合物3的淋洗溶劑/反應(yīng)溶劑混合溶液；

(1-2)化合物3的淋洗溶劑/反應(yīng)溶劑混合溶液與鹽酸反應(yīng)，得到化合物4；

所述化合物3的結(jié)構(gòu)如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，所述化合物9由下述方法制備得到：

(1’-1)N-甲基苯胺，與硝基甲烷、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物6；

(1’-2)化合物6與氨氣反應(yīng)，得到化合物7；

(1’-3)化合物7與Boc酸酐在縮合劑作用下反應(yīng)，得到化合物8；

(1’-4)將化合物8通過NaBH₄進(jìn)行還原，得到化合物9；

所述化合物6、化合物7、化合物8的結(jié)構(gòu)分別為：

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，與Boc酸酐反應(yīng)結(jié)束后，作如下后處理：

(A)將體系液濃縮得到化合物11的粗品；

(B)將化合物11的粗品在石油醚中打漿，加入硅膠，攪拌，過濾；

(C)向得到的濾餅中加入體積比為1：4～7的乙酸乙酯/石油醚，打漿，過濾，重復(fù)打漿-過濾4～5次；

(D)將打漿得到的濾液合并，濃縮，得到的粗品加入到1:8～15的乙醇/石油醚溶液中，打漿，過濾，重復(fù)打漿-過濾2～3次，得到最終的化合物11。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，采用還原劑選自鋅粉/氯化銨，鐵粉/氯化銨，六水合氯化鎳/硼氫化鈉，鈀碳/氯化銨/氫氣中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，步驟(1-1)中，催化劑為醋酸鈀，堿為碳酸鉀，添加劑為四丁基醋酸銨和氯化鉀，反應(yīng)溶劑為DMF，淋洗溶劑為乙酸乙酯，所述反應(yīng)條件為氮氣保護(hù)。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，步驟(1’-1)中，投料順序依次為原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺、硝基甲烷、對甲苯磺酸。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的所述的Akt抑制劑中間體SM1的制備方法，其特征在于，步驟(1’-3)中縮合劑為DMAP；步驟(1)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。