[發(fā)明專利]一種Akt抑制劑中間體SM1及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811375174.0
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN109384708B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翁勤潔;楊波;董曉武;何俏軍;胡永洲;盛海潮;陳斌輝
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市力鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發(fā)明公開了一種Akt抑制劑中間體SM1及其制備方法，其采用化合物IM1與對甲苯磺酸反應(yīng)得到。所述化合物IM1由下述方法制備得到：(1)化合物4和化合物9在吡咯烷催化劑和苯甲酸作用下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入三氟醋酸，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿，萃取得到化合物10的溶液；(2)將化合物10的溶液與三氟醋酸、三乙基硅烷反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿，萃取得到中間體的溶液，該中間體在堿作用下與Boc酸酐反應(yīng)，得到化合物11；(3)化合物11在還原劑作用下，得到化合物IM1；本發(fā)明提供的中間體SM1為固體，便于稱量、便于保存，容易精制，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的IM1是液體、難以精制的缺點，在生產(chǎn)上易于建立SM1的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Akt抑制劑中間體SM1及其制備方法。

背景技術(shù)

Akt(蛋白激酶B)是一種與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K/Akt/mTOR信號通路的關(guān)鍵節(jié)點蛋白，在細(xì)胞的生長、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等生理過程發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多種人類腫瘤中均存在過度表達(dá)的現(xiàn)象，Akt的功能失調(diào)或異常激活與這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及對化療產(chǎn)生耐藥密切相關(guān)，Akt是一個具有良好開發(fā)前景的抗腫瘤藥物靶點，尋找新穎、高效的Akt抑制劑是當(dāng)前抗腫瘤藥物開發(fā)的重要策略。

申請?zhí)枮镃N201710053576.8的專利文獻(xiàn)中，實施例53，VII-30，披露了4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺L-蘋果酸鹽的結(jié)構(gòu)，如結(jié)構(gòu)式I所示。該化合物具有強(qiáng)效的Akt1抑制活性，對人卵巢癌細(xì)胞株、結(jié)腸癌細(xì)胞株、前列腺癌細(xì)胞株等腫瘤細(xì)胞株顯示出強(qiáng)效的增殖抑制活性，體內(nèi)抗腫瘤活性良好，可作為Akt抑制劑應(yīng)用于腫瘤相關(guān)的藥物中。

中間體IM1是制備式I化合物的重要中間體，其結(jié)構(gòu)如下所示：

中間體IM1和2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸經(jīng)縮合、脫保護(hù)基、成鹽、精制4個步驟可以得到式I化合物。

申請?zhí)枮镃N201710053576.8的專利文獻(xiàn)報道了中間體IM1的合成方法，如下所示：

該合成路線只適用于實驗室獲得少量化合物的需求，步驟a、b需要通過硅膠柱層析的方法得到產(chǎn)品，不適合工業(yè)生產(chǎn)的要求；該合成路線所提供的中間體IM1極易轉(zhuǎn)變?yōu)檎吵頎钜后w，難以精制，無法在生產(chǎn)中建立質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；該合成路線的原料4和9，市場價格昂貴，大規(guī)模生產(chǎn)時需要建立原料4和9的制備方法。

因此，現(xiàn)有的合成IM1的路線存在弊端，亟待研究新的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有合成路線的缺陷，提供一種結(jié)構(gòu)I所示化合物的中間體SM1及其新型制備方法。與原有的合成路線相比，該制備方法原料廉價易得、操作簡便、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種Akt抑制劑中間體SM1，結(jié)構(gòu)如下：

該Akt抑制劑中間體化合物質(zhì)量穩(wěn)定，便于實現(xiàn)對該化合物的質(zhì)量控制，且該中間體為固體形態(tài)，存放和運輸方便，便于保存和加料，具有較好的銷售前景。

一種權(quán)利要求1所述的Akt抑制劑中間體的制備方法，化合物IM1與對甲苯磺酸反應(yīng)得到所述的化合物SM1：

所述化合物IM1的結(jié)構(gòu)如下：

作為優(yōu)選，所述化合物IM1由下述方法制備得到：