[發(fā)明專利]一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN110759961B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發(fā)明（設計）人: 谷文;馬長悅;王文燕;陳浩;李阿良;王石發(fā)
• 申請（專利權）人: 南京林業(yè)大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務所 32242
• 代理人: 何紅梅

本發(fā)明公開了一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用。本發(fā)明的一種具有通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I?a至I?i及其藥學上可接受的鹽：本發(fā)明所涉及的一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其藥學上可接受的鹽具有顯著的抗腫瘤活性，藥理學實驗表明，本發(fā)明的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物對人肝癌細胞HepG2和SMMC?7721有顯著的抑制作用，具有開發(fā)抗腫瘤藥物的潛力。

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學技術領域，具體涉及一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤腫瘤是嚴重威脅人類健康和社會發(fā)展的疾病。據世界衛(wèi)生組織的最新統計數據，全球每年有880萬人死于癌癥，占全球每年死亡總人數的約1/6，而中國惡性腫瘤的發(fā)病人數約占全球的21.8％。腫瘤治療的主要手段包括手術治療、放射治療(簡稱放療)、化學藥物治療(簡稱化療)以及細胞免疫治療等。其中化療作為一種常規(guī)治療方法即使用DNA合成抑制劑或細胞分裂抑制劑之類的細胞毒藥物來抑制腫瘤細胞，但同時，這些制劑也會殺傷正常的增殖較快的細胞，引起骨髓抑制、感染、出血等癥狀。因此，開發(fā)出選擇性較、安全性好、療效高的腫瘤抑制藥物是現代腫瘤疾病研究的重要方向。

熊果酸(ursolic acid,UA)又名烏蘇酸、烏索酸，是烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物。熊果酸在植物中分布廣泛，分布于白花蛇舌草、女貞子、烏梅、夏枯草等多種植物中，據統計，在自然界已有34科108種植物中分離得到熊果酸，因而是一種資源豐富，具有開發(fā)潛力的植物活性成分。熊果酸具有抗病毒、抗細菌、抗真菌、保肝、抗炎以及抗腫瘤等多種生物活性。其中，它的抗腫瘤作用得到了越來越多的關注。熊果酸的抗癌作用機制包括多個方面，如細胞毒作用，誘導細胞壞死和凋亡，表皮生長因子受體激酶抑制作用，DNA聚合酶和拓撲異構酶抑制作用及抗腫瘤血管生成作用等。但由于熊果酸的生物利用度較低，一定程度上限制了其在臨床上的應用。因此需要通過化學結構修飾的方法來提高熊果酸的抗癌活性和生物利用度。熊果酸的結構修飾的研究主要集中于對A環(huán)、C環(huán)和C28位羧基的改造。目前國內外關于熊果酸雜環(huán)衍生物的報道仍非常少。

吲哚醌屬于吲哚類生物堿，是一類存在于動物、植物及海洋生物的內源性天然活性化合物，也是中藥青黛中的主要活性成分，具有抗菌、抗動脈粥樣硬化、降低膽固醇、抑制血管內皮細胞生長因子、抗癌、預警帕金森病及調節(jié)腦內乙酰膽堿和多巴胺的平衡等藥理活性。它同時也是重要的醫(yī)藥中間體，可以用來合成具有抗癌作用的靛玉紅，具有抗菌、抗炎、抗癌等活性的天然產物色胺酮及其衍生物。此外，數個具有吲哚醌結構的天然產物或合成化合物也表現出顯著的抗腫瘤作用。例如絲裂霉素C是從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種光譜抗腫瘤抗生素，對多種癌癥具有治療作用，臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰腺癌等，對肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等也有效。所以吲哚醌是抗腫瘤藥物研發(fā)中一個非常有潛力的藥效團。如果在熊果酸分子A環(huán)上引入吲哚醌基團，再對其羧基進行進一步衍生化，引入不同酰胺基團；對合成的系列衍生物進行抗腫瘤活性測試，如獲得抗腫瘤活性較好的新型熊果酸吲哚醌類衍生物，對于研發(fā)新型抗腫瘤藥物將具有重要的化學和生物學的意義。

目前，缺乏一種抗腫瘤活性較高的一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用。

發(fā)明內容

為了克服上述現有技術中的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤活性較高的一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用。

為了實現上述技術目的，本發(fā)明采用的技術方案的如下：本發(fā)明的一種具有通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I-a至I-i及其藥學上可接受的鹽：

其中，I-a：R＝H，n＝1；I-b：R＝CH₃，n＝1；I-c：R＝C₂H₅，n＝1；

I-d：R＝H，n＝2；I-e：R＝CH₃，n＝2；I-f：R＝C₂H₅，n＝2；