[發明專利]一類熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811375152.4
• 申請日: 2018-11-19
• 公開（公告）號: CN110759961B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 谷文;馬長悅;王文燕;陳浩;李阿良;王石發
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何紅梅

1.一類具有通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I-b至I-i及其藥學上可接受的鹽：

其中，I-b：R＝CH₃，n＝1；I-c：R＝C₂H₅，n＝1；

I-e：R＝CH₃，n＝2；I-f：R＝C₂H₅，n＝2；

I-h：R＝CH₃，n＝3；I-i：R＝C₂H₅，n＝3。

2.權利要求1所述的通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I-b至I-i的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)熊果酸經過瓊斯試劑氧化反應得到3-氧化熊果酸，具有通式II所示結構：

(2)3-氧化熊果酸與3,5-二甲氧基苯肼通過Fishier吲哚合成反應得到3,5-二甲氧基吲哚衍生物，具有通式III所示結構：

(3)吲哚衍生物與三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Haack甲?；磻玫?,5-二甲氧基-2-醛基吲哚衍生物，具有通式IV所示結構：

(4)化合物IV通過與過氧化氫進行氧化反應，得到熊果酸吲哚醌衍生物，具有通式V所示結構：

(5)化合物V通過與不同的脂肪胺進行酰胺化反應，得到熊果酸吲哚醌酰胺衍生物，具有通式I所示結構：

其中，I-b：R＝CH₃，n＝1；I-c：R＝C₂H₅，n＝1；

I-e：R＝CH₃，n＝2；I-f：R＝C₂H₅，n＝2；

I-h：R＝CH₃，n＝3；I-i：R＝C₂H₅，n＝3。

3.根據權利要求2所述的通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I-b至I-i的制備方法，其特征在于：在步驟(1)中，在500mL的圓底燒瓶中加入4.6mmol的熊果酸和250mL的丙酮，攪拌溶解后在冰水中攪拌反應15min，緩慢滴加1.87mL的瓊斯試劑并升至室溫攪拌反應5h后加入90mL異丙醇攪拌反應30min，反應結束后濾去沉淀收集濾液，濾液減壓濃縮得到的淺黃綠色粘稠狀固體用甲醇重結晶得到的白色針狀晶體即為3-氧化熊果酸(II)。

4.根據權利要求2所述的通式(I)所示結構的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I-b至I-i的制備方法，其特征在于：在步驟(2)中，稱取3,5-二甲氧基苯胺3mmol溶于3mL 20％鹽酸在單口圓底燒瓶內；再稱取亞硝酸鈉4mmol溶于0.7mL水中，將之緩慢滴入在冰浴條件下的反應燒瓶內，在冰浴條件下攪拌反應1h，稱取氯化亞錫6mmol溶解于1.8mL濃鹽酸，緩慢滴入在冰浴條件下的上步反應完成的燒瓶內，室溫下攪拌2小時，反應完成后進行抽濾，固體為3,5-二甲氧基苯肼；所述3,5-二甲氧基苯胺、亞硝酸鈉、氯化亞錫的摩爾比為3：4：6；

稱取3-氧化熊果酸1mmol溶于10mL無水乙醇中，將上步反應的3,5-二甲氧基苯肼3mmol加入體系中，再加入0.5mL濃鹽酸，在85℃下回流3h；反應完成后，將反應物倒入裝有20mL冰水的燒杯里，等冰融化，萃取，蒸餾去除溶劑，硅膠柱層析分離純化，用20:1-5:1的石油醚/丙酮梯度洗脫，合并產物組分，減壓濃縮，去除溶劑，制得純化合物III；所述的3-氧化熊果酸與3,5-二甲氧基苯肼摩爾比為1：3。