[發明專利]一種克拉夫定的綠色合成工藝

在審

• 申請號: 201811375046.6
• 申請日: 2018-11-17
• 公開（公告）號: CN109467583A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: 楊希辰;馬振雄;丁邦東
• 申請（專利權）人: 揚州工業職業技術學院
• 主分類號: C07H19/09
• 分類號: C07H19/09;C07H1/00
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 于躍

本發明涉及一種克拉夫定的綠色合成工藝，包括如下步驟：(1)將式II化合物溶于有機溶劑中，冰浴下加入40％的氫溴酸、四丁基氟化銨，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽，繼續攪拌反應3?4小時，即得式I化合物；(2)將胸腺嘧啶溶于乙腈中，加入硫酸銨、1,1，1,3，3,3?六甲基二硅氮烷，回流反應12小時后，加入式I化合物，繼續回流反應5小時，即得式III化合物；(3)式III化合物在堿性條件下脫除Bz，得式IV化合物，即克拉夫定。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種克拉夫定的綠色合成工藝。

背景技術

1-(2′-脫氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，即克拉夫定，是一種嘧啶類似物，主要用于治療乙型肝炎。目前關于克拉夫定的合成報道較少，本發明提供一種克拉夫定的綠色合成工藝。

發明內容

本發明提供一種克拉夫定的合成工藝，其特征在于包括如下步驟：

(1)將式II化合物溶于有機溶劑中，冰浴下加入40％的氫溴酸、四丁基氟化銨，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽，繼續攪拌反應3-4小時，即得式I化合物；

(2)將胸腺嘧啶溶于乙腈中，加入硫酸銨、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷，回流反應12小時后，加入式I化合物，繼續回流反應5小時，即得式III化合物；

(3)式III化合物在堿性條件下脫除Bz，得式IV化合物，即克拉夫定。

步驟(1)中，每毫摩爾式II化合物使用40％的氫溴酸5mL，使用四丁基氟化銨2.5-3mmol，使用三乙胺三氫氟酸鹽1.5-2.0mmol。所述有機溶劑優選二氯甲烷、THF。

步驟(2)中，每毫摩爾胸腺嘧啶使用硫酸銨0.1mmol，使用1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷3.0mmol，使用式I化合物1.2mmol。

步驟(3)中，所述堿性條件優選pH9.0-10.0的甲醇鈉的甲醇溶液或者NH₃/MeOH飽和溶液。

本發明的另一實施方案提供一種一鍋法合成1-溴-2-脫氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步驟：

將式II化合物溶于有機溶劑中，冰浴下加入40％的氫溴酸、四丁基氟化銨，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽，繼續攪拌反應3-4小時，即得式I化合物。

其中，每毫摩爾式II化合物使用40％的氫溴酸5mL，使用四丁基氟化銨2.5-3.0mmol，使用三乙胺三氫氟酸鹽1.5-2.0mmol。所述有機溶劑優選二氯甲烷、THF。

本發明的另一實施方案提供上述一鍋法合成1-溴-2-脫氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯糖(式I)的方法在合成克拉夫定中的應用。

本發明所述40％的氫溴酸是指質量分數為40％的氫溴酸溶液。

與現有技術相比，本發明的優點在于：(1)本發明成功完成了由式II化合物一鍋法制備式I化合物，極大地縮減了反應步驟，提高了效率；(2)本發明提供了一種克拉夫定的綠色合成工藝。

具體實施方式

為了便于對本發明的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發明而并非用來限定本發明的范圍或實施原則，本發明的實施方式不限于以下內容。

實施例1