[發明專利]一種綠色合成氯法拉濱醫藥中間體的方法

在審

• 申請號: 201811374780.0
• 申請日: 2018-11-17
• 公開（公告）號: CN109320567A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 丁邦東;馬振雄;陳業科
• 申請（專利權）人: 揚州工業職業技術學院
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00;C07H19/16
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 于躍

本發明涉及一種綠色合成氯法拉濱醫藥中間體的方法，具體包括如下步驟：將式II化合物溶于有機溶劑中，冰浴下加入40％的氫溴酸、四丁基氟化銨，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽，繼續攪拌反應2?3小時，即得式I化合物。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種綠色合成氯法拉濱醫藥中間體的方法。

背景技術

氯法拉濱(clofarabine)，是一種氟代核苷類藥物，2004年被美國FDA批準上市，臨床上主要用于治療兒童白血病。目前氯法拉濱的合成方法有多種，但多數方法需用到中間體——1-溴-2-脫氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖。目前，合成該中間體需3-4個步驟，步驟冗長，收率低。本發明提供一種一鍋法綠色合成上述中間體的方法。

發明內容

本發明提供一種一鍋法合成1-溴-2-脫氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步驟：

將式II化合物溶于有機溶劑中，冰浴下加入40％的氫溴酸、四丁基氟化銨，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽，繼續攪拌反應2-3小時，即得式I化合物。

其中，每毫摩爾式II化合物使用40％的氫溴酸5mL，使用四丁基氟化銨2-3mmol，使用三乙胺三氫氟酸鹽1-1.5mmol。所述有機溶劑優選二氯甲烷、THF。

本發明的另一實施方案提供上述一鍋法合成1-溴-2-脫氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖(式I)的方法在合成氯法拉濱中的應用。

本發明所述40％的氫溴酸是指質量分數為40％的氫溴酸溶液。

與現有技術相比，本發明的優點在于：本發明成功完成了由式II化合物一鍋法制備式I化合物，極大地縮減了反應步驟，提高了效率，為氯法拉濱的合成，提供了新的路線。

具體實施方式

為了便于對本發明的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發明而并非用來限定本發明的范圍或實施原則，本發明的實施方式不限于以下內容。

實施例1

取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氫溴酸(5mL)、四丁基氟化銨(2mmol)，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.0mmol)，繼續攪拌反應3小時后，加入二氯甲烷稀釋、依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液濃縮后，得淡黃色油狀物(385mg，收率91％，HPLC純度76.2％，α/β約為1/1，經¹H NMR、MS確證為式I化合物，確證數據與報道一致)。

實施例2

取式II化合物(1.0mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下加入40％的氫溴酸(5mL)、四丁基氟化銨(3mmol)，攪拌反應3小時后，加入三乙胺三氫氟酸鹽(1.5mmol)，繼續攪拌反應2小時后，加入二氯甲烷稀釋、依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液濃縮后，得淡黃色油狀物(398mg，收率94％，HPLC純度74.3％，α/β約為1/1，¹H NMR、MS數據與實施例1一致)。

實施例3

取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氫溴酸(5mL)、三乙胺三氫氟酸鹽(1.0mmol)，攪拌反應6小時后，TLC檢測未發現α或β構型式I化合物。

實施例4