[發明專利]哌啶基噻唑甲酰胺類化合物合成方法與用途

在審

• 申請號: 201811370207.2
• 申請日: 2018-11-17
• 公開（公告）號: CN111196805A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發明（設計）人: 姚雷;劉濤
• 申請（專利權）人: 曲阜德祿生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種2?（4?哌啶基）?噻唑?4?甲酰胺類化合物及其合成方法及藥用評價。其合成包括如下步驟：N?Boc?4?哌啶?羧酸與氯化銨的取代反應制備中間體2；化合物2與勞森試劑進行硫代反應，得中間體3；化合物3與溴代丙酮酸乙酯反應，得中間體4；化合物4酯水解得化合物5；化合物5氨反應，得到中間體6；Boc保護的化合物6，脫去保護得化合物7；化合物7酸縮合，得到中間體8；Boc保護的中間體8脫保護得化合物9；化合物9與不同的異氰酸酯反應，得到最終產物；采用MTT法，測試，部分2?（4?哌啶基）?噻唑?4?甲酰胺類化合物具有一定的抗腫瘤活性。其中化合物10f?10m的抗腫瘤活性活性優于化合物10a?10d。

技術領域

本發明涉及一種2-（4-哌啶基）- 噻唑-4-甲酰胺類化合物及其合成方法及藥用評價，屬于藥物合成與藥學評價技術領域。

技術背景

微管菌素（Tubulysins，圖1)是一類具有強烈抗腫瘤細胞有絲分裂增殖的天然四肽化合物，自其合成報告以來，針對其全合成，結構改造以及抗癌的生物學活性引起廣泛關注。天然產物的特征之一是含有多個手性中心，這對其商業發展與全合成造成阻礙。為了簡化微管菌素的結構，保持或增強其效力，本文對其結構修飾及藥用評價，進行了一定的研究。在藥物設計學中，環化技術，尤其是芳構化通常用于減少現代藥物設計技術中的手性中心和增加親脂性。通過環化，可以減少天然產物中的手性中心，降低合成難度。

微管蛋白中的大多數手性中心來自非天然氨基酸。不僅難以合成主要活性部件（Tuv和Tup），而且還要避免在構建塊的組裝過程中的差向異構化和副反應。在我們以前的工作中，微管菌素的Tuv部分的芳構化（圖2中的A）導致抗腫瘤活性的顯著喪失。最初，我們猜想因為構象限制，基團之間存在弱的相互作用，從而能導致活性喪失。因此我們提出在Tuv中的OH基團和Ile中的NH基團之間可能存在分子內H鍵（順時針轉動鍵，可以通過分子內H鍵形成6元環）是其具有抗癌活性很重要的一點。

目前尚無該類寡肽的合成及活性研究。

發明內容

基于以上事實和原因，我們對微管菌素化合物結構進行了結構修飾和改造，設計并合成了一系列2-（4-哌啶基）-噻唑-4-甲酰胺類化合物，并且通過MTT法初步篩選了這類化合物的抗腫瘤活性。

即：2-（4-哌啶基）-噻唑-4-甲酰胺類似化合物，分子式結構如圖2。

2 -（哌啶- 4 - 甲基）- 噻唑 -4-甲酰胺類化合物的合成路線是以已知化合物N-Boc-4-哌啶 - 羧酸為原料，包括如下9個步驟：

步驟1：N-Boc-4-哌啶 - 羧酸與氯化銨的取代反應制備中間體2，反應溶劑使用二氯甲烷，脫水劑用DCC，用量為1.5當量，反應溫度為室溫；

步驟2：化合物2與勞森試劑進行硫代反應，反應溶劑為1,4-二氧六環，用量為1當量，勞森試劑常溫分批加入，反應溫度為70℃，粗提純得中間體3；

步驟3：化合物3與溴代丙酮酸乙酯反應，粗提純得中間體4，反應溶劑為無水乙醇，用量為1.2當量，回流反應；

步驟4：化合物4在堿性條件下發生酯水解得化合物5，堿可選氫氧化鈉、氫氧化鋰或者其它堿，溶劑用水和四氫呋喃的混合溶液；

步驟5：化合物5與具有不同取代基的氨反應，得到不同的中間體6；活化劑與縮合劑使用EDC和HOBT；反應溶劑DMF；

步驟6：Boc保護的化合物6，在三氟乙酸和室溫條件下，脫去保護得化合物7，用于下一步；

步驟7：化合物7與Boc保護氨基的酸縮合，提純得到中間體8；活化劑與縮合劑使用EDC和HOBT；反應溶劑使用DMF，室溫反應；

步驟8：Boc保護的中間體8在三氟乙酸的作用下，脫保護得化合物9 ，用于下一步；