[發(fā)明專利]一種HPMA-NAS-PLA聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811360526.5
• 申請日: 2018-11-15
• 公開（公告）號: CN109679073B
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發(fā)明（設計）人: 吳雁;聶廣軍;陳龍;王瀟瀟;邵磊厚;盧建清;王絢
• 申請（專利權(quán)）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C08G63/08
• 分類號: C08G63/08;C08F220/58;C08F220/34;A61K9/51;A61K47/42;A61K47/34;A61K31/12;A61K31/704
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

本發(fā)明屬于高分子聚合物領域，尤其涉及一種HPMA?NAS?PLA聚合物及其制備方法和應用。所述聚合物由丙烯酸N?羥基琥珀酰亞胺酯NAS連接聚N?2?羥丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。在所述HPMA?NAS?PLA聚合物中，N?2?羥丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩爾比為(4?8)：(1?2)。本發(fā)明所述HPMA?NAS?PLA聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，毒性低，作為抗癌藥物釋放載體具有緩慢釋放的特點，延長了體內(nèi)循環(huán)時間，提高了生物利用度。同時還具有穩(wěn)定性好，細胞攝取能力強等優(yōu)點。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于高分子聚合物領域，尤其涉及一種HPMA-NAS-PLA聚合物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

N-2-羥丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)是一種低分子量聚電解質(zhì)，一般相對分子量為400～800，無毒，易溶于水，化學穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性高，分解溫度在330℃以上。在高溫(350℃)和高pH下有明顯的溶限效應。起初HPMA被設計成血漿增容劑，幾十年后此種水溶性多聚物的應用范圍不斷擴展，從工業(yè)應用到大分子藥物，逐漸在高分子治療領域中扮演重要的角色。HPMA最先應用于作為抗癌藥物的載體，取得了顯著的成效，現(xiàn)在至少有5種相關藥物處在不同的臨床試驗階段。隨著對HPMA藥物輸送系統(tǒng)研究的不斷深入，HPMA用于藥物載體的研究逐漸拓展到骨骼疾病與炎癥疾病等領域。另外，HPMA作為一種水溶性單體，在聚合物抗腫瘤藥物載體的構(gòu)建中具有廣泛的應用。此外，HPMA具有良好的生物相容性和生物降解性。它可以通過羥基(-OH)連接PLA可形成硬球，也可與FITC(異硫氰酸熒光素，主要用于熒光抗體技術(shù)中的熒光染料，能和各種抗體蛋白結(jié)合,結(jié)合后的抗體不喪失與一定抗原結(jié)合的特異性,并在堿性溶液中具有強烈的綠色熒光)相連；它的雙鍵還可直接與其他帶雙鍵的基團相連接，形成凝膠。

丙烯酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(NAS)又稱N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺，脂溶性分子，含有豐富的化學鍵，如碳碳雙鍵、N-羥基琥珀酰亞胺鍵(-NHS)等。其作為醫(yī)藥中間體和化學合成材料中間體，具有廣泛的應用價值。由于其含有的碳碳雙鍵以及N-羥基琥珀酰亞胺鍵，可與其他帶雙鍵以及氨基的材料共價連接，形成可以載帶小分子藥物和基因的納米結(jié)構(gòu)。

聚乳酸(polylactic acid，PLA)是最早獲得FDA批準能夠被用于人體的生物可降解高分子材料。單個的乳酸分子中有一個羥基和一個羧基，-OH與別的分子的-COOH脫水縮合，-COOH與別的分子的-OH脫水縮合。多個乳酸分子“手拉手”聚合在一起，形成聚乳酸。聚乳酸也稱為聚丙交酯，屬于聚酯家族。聚乳酸的熱穩(wěn)定性好，加工溫度170～230℃，有好的抗溶劑性，可用多種方式進行加工，如擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。由聚乳酸制成的產(chǎn)品除能生物降解外，生物相容性、光澤度、透明性、手感和耐熱性好，聚乳酸還具有一定的抗菌性、阻燃性和抗紫外性，因此用途十分廣泛，可用作包裝材料、纖維和非織造物等，主要用于服裝、產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生等領域。由于PLA原料來源充分、生物相容性良好且可以生物降解，實現(xiàn)在自然界中的循環(huán)，因此還是制備兩親性共聚物中理想的疏水性片段。

同時具有親疏水兩端的兩親性聚合物，其分子在特定溶劑中可以很好地攜載小分子親疏水藥物，形成的納米顆粒具有藥物控制釋放的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的是提供一種控制釋放，可降解，低毒性的聚HPMA-NAS-PLA兩親性嵌段共聚物，由丙烯酸N-羥基琥珀酰亞胺酯NAS連接聚N-2-羥丙基甲基丙烯酰胺HMPA和聚乳酸PLA得到。

具體地，所述聚合物結(jié)構(gòu)中：NAS與HPMA之間以碳碳雙鍵連接，PLA利用其-OH接枝共聚在HPMA上。

其中，在所述HPMA-NAS-PLA聚合物中，N-2-羥丙基甲基丙烯酰胺和丙交酯的摩爾比為(4-8)：(1-2)；

優(yōu)選地，m與n的比例為(4-5)：1；更優(yōu)選4:1。在上述比例下，所得到的產(chǎn)物穩(wěn)定性和產(chǎn)率最佳，顯著勝于其他比例。