[發明專利]一種氟苯咪唑雜質E的制備方法

在審

• 申請號: 201811353385.4
• 申請日: 2018-11-14
• 公開（公告）號: CN109535081A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 陳榮;趙海華;王琳
• 申請（專利權）人: 江蘇寶眾寶達藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 北京匯信合知識產權代理有限公司 11335
• 代理人: 孫騰

本發明公開了一種氟苯咪唑雜質E的制備方法。其特征在于，以對氟苯甲酸為起始原料，經過氯化反應、酯化反應、傅克?；磻?、水解反應、脫羧反應、胺化反應、硝基還原反應、縮合反應、環合反應制備雜質E。本方法最大的優點在于合成多選擇經典反應，操作簡單易控制，不需要使用柱層析純化即可制備出高純度的雜質E化合物。

技術領域

本發明涉及氟苯咪唑雜質E及其中間體的制備領域，具體涉及一種氟苯咪唑雜質E的合成方法。

背景技術

高純度的原料藥雜質不僅為其毒性研究提供原料，而且是生產企業日常生產中不可缺少的標定物。氟苯咪唑化學名為5-(4-氟苯甲?；?苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種廣譜高效抗蠕蟲藥。作用機制是導致寄生蟲的消化道內皮細胞解體而使細胞溶解以致死亡。歐洲藥典標注了氟苯咪唑原料藥中A、B、C、D、E、F、G這7個已知雜質，其中以雜質E為5-(2-氟苯甲?；?苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是較難合成的一個雜質，原因在于需要通引入過定位基將傅克反應位點導入氟原子的鄰位，之后還要脫除定位基團。以往生產高純度的工序復雜。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟苯咪唑雜質E的制備方法，操作簡便，不需復雜的后處理提純即可獲得高純度的樣品。為達上述目的，主要采用以下技術方案：

(1)對氟苯甲酸投入3倍量甲苯溶劑中，加入DMF催化劑，滴加1.1當量的氯化亞砜，70-80℃反應結束后得到中間體1(對氟苯甲酰氯)的甲苯溶液，常溫備用。

(2)1.2當量的叔丁醇滴加到中間體1的甲苯溶液中，然后再滴加1.5當量的三乙胺，45-60℃反應結束后，水洗有機相，蒸干溶劑得到中間體2(對氟苯甲酸叔丁酯)。

(3)將3-氯-4-硝基苯甲酸投入2.5倍重量的鄰二氯苯中，加入DMF催化劑，滴加1.1當量的氯化亞砜，70-80℃反應結束后，得到中間體3(3-氯-4-硝基 -苯甲酰氯)的鄰二氯苯溶液，常溫保存備用。

(4)將中間體2溶于3倍重量的鄰二氯苯中，1.2當量的三氯化鋁加入到反應體系，然后將中間體3的鄰二氯苯溶液滴加到反應體現，10-15℃反應結束后，先水洗有機相，然后蒸餾除去溶劑，再用乙醇結晶得到中間體4[3-(3-氯-4-硝基苯甲?；?-4-氟苯甲酸叔丁酯]。

(5)將中間體4溶于3倍重量的三氟乙酸中，常溫反應結束后，蒸餾除去溶劑，乙醇結晶得到中間體5[3-(3-氯-4-硝基苯甲?；?-4-氟苯甲酸]。

(6)將中間體5和0.25倍重量的鐵粉加入2倍重量的鄰二氯苯中，180℃反應結束后，濾除鐵粉，減壓蒸掉溶劑鄰二氯苯，乙醇結晶得到中間體6[(3- 氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]。

(7)中間體6投入4倍重量的甲醇中，通入2倍當量的氨氣，在60-65℃反應結束后，0-5℃結晶，得到中間體7[(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]。

(8)將中間體7投入4倍重量的乙醇中，將2倍當量的30％的硫氫化鈉水溶液投入反應體系，55-60℃反應結束后，5-10℃結晶，得到中間體8[(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮]。

(9)中間體8和1.2倍當量的O-甲基異脲甲酸甲酯投入到4倍重量的甲苯中，0.5倍重量的乙酸加入反應體現，65-70℃反應結束后，5-10℃過濾，得到中間體9{N-[3-(2-氟苯甲?；?-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲?；?胍}。

(10)將中間體9溶于4倍重量的甲酸中，80-85℃反應結束后，4倍重量的甲醇加入反應體現，10-15℃結晶，得到氟苯咪唑雜質E[5-(2-氟苯甲?；?苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯]。