[發(fā)明專利]一種氟苯咪唑雜質E的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811353385.4
• 申請日: 2018-11-14
• 公開（公告）號: CN109535081A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設計）人: 陳榮;趙海華;王琳
• 申請（專利權）人: 江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 北京匯信合知識產權代理有限公司 11335
• 代理人: 孫騰

1.一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于該方法按如下步驟進行：

(1)以對氟苯甲酸為起始原料，氯化亞砜為氯化試劑，甲苯為溶劑，DMF為催化劑發(fā)生氯化反應，制備出中間體1，中間體1是對氟苯甲酰氯；

(2)中間體1在甲苯溶液中，在三乙胺作為縛酸劑條件下，與叔丁醇發(fā)生酯化反應生成中間體2，中間體2是對氟苯甲酸叔丁酯；

(3)4-氯-3-硝基苯甲酸在鄰二氯苯為溶劑，氯化亞砜為氯化試劑，DMF為催化劑條件下發(fā)生氯化反應生成中間體3，中間體3是3-氯-4-硝基苯甲酰氯；

(4)中間體3在鄰二氯苯溶劑中，三氯化鋁為催化劑，與中間體2發(fā)生傅克酰基化反應，生成中間體4，中間體4是3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯；

(5)中間體4在三氟乙酸中發(fā)生水解反應生成中間體5，中間體45是3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸；

(6)中間體5在溶劑鄰二氯苯中，在鐵的催化作用下，在高溫條件下發(fā)生脫羧反應，生成中間體6，中間體6是(3-氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮；

(7)中間體6在溶劑甲醇中，與氨氣發(fā)生氨化反應，生成中間體7，中間體7是(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮；

(8)中間體7在乙醇溶劑中，與硫氫化鈉發(fā)生硝基還原反應，生成中間體8，中間體8是(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮；

(9)中間體8與O-甲基異硫脲甲酸甲酯在甲苯溶劑中，在乙酸催化下發(fā)生縮合反應，生成中間體9，中間體9是N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N^/-(甲氧甲酰基)胍；

(10)中間體9在甲酸中發(fā)生環(huán)合反應，生成雜質E[5-(2-氟苯甲酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯]。

2.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的氯化反應，選擇對氟苯甲酸作為起始原料。

3.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的酯化反應，選擇叔丁醇為羧基保護劑。

4.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的傅克反應，選擇鄰二氯苯作為反應溶劑。

5.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的水解反應，選擇三氟乙酸作為酯基的水解劑。

6.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的胺化反應，將氨氣溶于甲醇作為胺化反應體系。

7.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的縮合反應，選擇O-甲基異脲甲酸甲酯作為縮合劑，乙酸作為催化劑。

8.根據權利要求1中所述的一種氟苯咪唑雜質E的合成方法，其特征在于所述的環(huán)合反應，其特征在于選擇甲酸作為環(huán)合催化劑，甲醇作為結晶溶劑。