[發明專利]一種米氮平的制備方法及其中間產物

在審

• 申請號: 201811352123.6
• 申請日: 2018-11-14
• 公開（公告）號: CN111187264A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 徐軍;黃河;孫寧云
• 申請（專利權）人: 上海上藥信誼藥廠有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種米氮平的制備方法及其中間產物，所述的米氮平的制備方法包括如下步驟：在有機溶劑中，將如式I所示的化合物和/或其無機酸鹽在磺酸樹脂的存在下進行環合反應，分離所得固體為米氮平中間產物；將所述的米氮平中間產物與堿進行離子交換反應制得米氮平。本發明的制備方法具有操作簡便、產物容易分離、污染小及適用于工業化生產等優點。

技術領域

本發明涉及一種一種米氮平的制備方法及其中間產物。

背景技術

米氮平結構如下所示，商品名瑞美隆(Remeron)，是荷蘭歐加農(N.V.Organon)公司研制的去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥，具有獨特的雙重作用機制，對抑郁癥各種類型均有較好的臨床療效。

米氮平合成方法主要有三種。WO2001042239公開了以扁桃酸為起始原料，經酯化、氯代、胺解、氨基保護、還原、甲基化及氫化脫芐基等7步反應制得中間體2-苯基-4-甲基哌嗪，再與2-氯-3-氰基吡啶縮合、水解及還原得到1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。US6495685公開了以苯基環氧乙烷和N-甲基-2-乙醇胺為起始原料，經與2-氨基-3-羥甲基吡啶直接縮合得1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。WO20020238552以苯甲酰基甲酸乙酯為原料，與N-甲基乙二胺環合得到的2-苯基-4-甲基哌嗪-5-酮還原即得2-苯基-4-甲基哌嗪，再與2-氯-3-氰基吡啶縮合、水解及還原得到1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。

上述路線都制得1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中間體，該化合物經濃硫酸脫水環合，得到米氮平。這些方法均使用了大量的硫酸作為反應溶劑及催化劑，操作困難，而在有機合成中硫酸等試劑存在不能循環使用，并且要處理大量的酸性廢液，存在環境污染大等缺點。因此，亟需尋找一種操作簡便、產物容易分離、污染小及適用于工業化生產的米氮平的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種米氮平的制備方法，本發明的制備方法具有操作簡便、產物容易分離、污染小及適用于工業化生產等優點。

本發明提供了一種米氮平中間產物的制備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，將如式I所示的化合物和/或其無機酸鹽在磺酸樹脂的存在下進行環合反應，分離所得固體為所述的米氮平中間產物；

所述的米氮平中間產物的制備方法中，所述的“如式I所示的化合物和/或其無機酸鹽”優選為如式I所示的化合物的無機酸鹽(如鹽酸鹽和/或硫酸鹽，再如鹽酸鹽)。

所述的米氮平中間產物的制備方法中，所述的磺酸樹脂可為苯乙烯系磺酸樹脂和/或全氟磺酸樹脂。所述的苯乙烯系磺酸樹脂可為聚苯乙烯磺酸樹脂，例如大孔強酸性聚苯乙烯磺酸樹脂。所述的聚苯乙烯磺酸樹脂可以為江蘇色可賽思樹脂有限公司的success292-1型樹脂。所述的全氟磺酸樹脂可以為江陰市南大合成化學有限公司的nafion-H型磺酸樹脂。

所述的米氮平中間產物的制備方法中，所述的磺酸樹脂的用量可為本領域該類反應的常規用量，如所述的磺酸樹脂與所述的“如式I所示的化合物和/或其無機酸鹽”的質量比可以為1:10～2:1(例如1:10～3:10，又如1:10～1:6)。特別地，當所述的“如式I所示的化合物和/或其無機酸鹽”為如式I所示的化合物的無機酸鹽時，所述的磺酸樹脂與所述的如式I所示的化合物的無機酸鹽的質量比可為1:10～3:10(例如1:10～1:6)。

所述的米氮平中間產物的制備方法中，所述的有機溶劑可為本領域該類反應的常規溶劑，如非質子有機溶劑。所述的非質子有機溶劑可以為氯代烴類溶劑(如二氯甲烷和/或三氯甲烷，又如三氯甲烷)、醚類溶劑(如乙二醇二甲醚)、芳香烴類溶劑(如甲苯和/或二甲苯，又如甲苯)和鹵代芳香烴類溶劑(如氯苯)中的一種或多種。在本發明的一些方案中，所述的有機溶劑為乙二醇二甲醚、甲苯和氯仿中的一種或多種。