[發明專利]琥珀酸普蘆卡必利的片劑組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201811351693.3
• 申請日: 2018-11-14
• 公開（公告）號: CN111184695A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 擁青她姆;陳中亞;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/26;A61K9/28;A61K31/4525;A61P1/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及琥珀酸普蘆卡必利的片劑組合物及其制備方法。本發明提供一種無毒、穩定性好、均勻度和生物利用度高、工藝簡單且成本低的琥珀酸普蘆卡必利的片劑組合物及其制備方法。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種含有琥珀酸普蘆卡必利的片劑組合物及其制備方法。

背景技術

慢性便秘已成為全球性危害公眾健康的問題，在女性、老年人群中更加常見，不僅嚴重影響患者的生活質量，還可能誘發其他嚴重疾病，如肛門直腸疾病、糞性潰瘍和肝性腦病等，并增加心血管事件發生的風險。慢性便秘的治療通常使用輕瀉劑，但是輕瀉劑不能有效改善便秘的癥狀。

琥珀酸普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃類藥物，化學名為4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽，為選擇性，高親和力的五羥色胺(5-HT4)受體激動劑，具有促腸動力活性，對治療女性服用瀉藥無效的慢性便秘有較好療效。作用機理為增強非腎上腺素、非膽堿能興奮并通過糞便快通過大腸的前沖。此外，還可加快胃排空和小腸收縮活動以及促進對膽堿能活動的作用。大量研究表明，普蘆卡必利的安全性和耐受性良好。

琥珀酸普蘆卡必利片最早在2010年1月以商品名Reslor在德國上市，2010年3月在英國上市，2012年12月在中國獲得批準進口。現有技術公開信息顯示生產工藝采用粉末直壓工藝，由于其工藝過程簡單，不必制粒、干燥，節能省時并降低物耗，具有較高的經濟性且保護藥物的穩定性，提高藥物的崩解性和溶出度，以及工藝適應性更強、可連續生產、工業自動化程度高，尤其適合GMP要求的生產管理等特點，正越來越多地被各國的醫藥企業所采用。但是琥珀酸普蘆卡必利片為小規格制劑，主成分占處方量的0.4-0.8％，如此小的比例，給工業化生產帶來了挑戰，一般容易出現粉末混合均勻性問題，進而導致片劑含量均勻度出現問題。

另外，現有技術中，專利文獻CN103070865公開了琥珀酸普蘆卡必利的片劑，其片劑中含有5％的淀粉漿，并且使用的是濕法制粒工序，由于琥珀酸普蘆卡必利與乳糖在水存在時會生成有毒的乳糖加合物，且加合物會隨著時間延長而增加，因此，該專利文獻公開的片劑組合物存在威脅人體健康的毒副作用。

專利文獻CN104352465通過對琥珀酸普蘆卡必利進行微粉化，控制關鍵輔料的粒度分布，控制混合方式和時間，經過特殊的制粒工藝解決物料均勻性和顆粒流動性問題帶來的片重差異，但是該方式設備復雜，過程繁瑣冗長，耗時耗力，不適合工業化生產。

專利文獻CN104069080利用甘露醇代替乳糖以避免乳糖加合物的產生，采用濕法制粒來獲得含量均勻的片劑，上述方式雖然在毒性和均勻性上有所改善，但生物利用度低，應用效果差。

專利文獻CN107582535公開了琥珀酸普蘆卡必利的片劑，通過將普通乳糖濕法制粒或噴霧干燥的方式處理后篩分，選取類球形、平均粒徑控制在80-100微米的乳糖來控制其流動性，并使乳糖粒徑與原料接近來防止混合過程中的分層，進而改善可壓縮性，通過將原料與特定型號的輔料相混合的方式解決均勻度的問題，該文獻公開的組合物中原輔料需要經過前處理、控制其形狀、尺寸，同樣存在過程復雜消耗高的問題，且片劑的生物利用度也低。

專利文獻CN107595798公開了琥珀酸普蘆卡必利的片劑，但其添加了昆布氨酸和海藻糖，采用濕法混粒機混合，增加成本的同時毒性也較大。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種無毒、穩定性好、均勻度和生物利用度高、工藝簡單且成本低的琥珀酸普蘆卡必利的片劑組合物及其制備方法。

本發明上述目的是通過如下技術方案來實現的：

一種琥珀酸普蘆卡必利的組合物，以普蘆卡必利計，包含以下成分：

所述的琥珀酸普蘆卡必利具有D9010微米的粒徑分布。