[發明專利]硼替佐米的精制方法

有效

• 申請號: 201811349897.3
• 申請日: 2018-11-14
• 公開（公告）號: CN111187336B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 姜奇;程興棟;張愛明;張喜全
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種硼替佐米的精制方法，操作步驟包括：將硼替佐米粗品用乙酸乙酯熱溶解之后，加入二氯甲烷，然后在室溫下析晶2小時后，轉移到0℃左右析晶2小時，抽濾，干燥濾餅，得到分散性良好、純度較高的硼替佐米固體。本發明解決了現有技術中存在的析晶時間長、結晶粘稠、難過濾等技術問題，具有操作簡單、節省溶劑、減少析晶時間、改善結晶性狀、提高收率等優點。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體而言涉及一種硼替佐米的精制方法。

背景技術

硼替佐米是千年制藥公司開發上市的一種26S蛋白酶體復合抑制劑，主要用于多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療，其化學名為[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，又名為N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，結構式如式I所示：

中國專利文獻CN1960996A公開了一種硼替佐米的精制方法，其粗品在氮氣保護的乙酸乙酯溶液中加熱溶解，過濾，接著冷卻至室溫放置17.75小時，隨后冰浴下攪拌2.33小時析晶，最后過濾并將固體在低溫下用乙酸乙酯沖洗，真空干燥，得重結晶后的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐。

然而，現有技術中的上述方法不僅析晶過程較慢，而且使用的溶劑乙酸乙酯的量較多，造成一定程度上的生產成本提高，卻降低了收率。此外，該方法制得的硼替佐米存在較高含量的雜質B，產品純度較低，雜質B為結構如下的式II化合物及其對映異構體：

發明內容

為解決現有技術中的上述問題，本發明提供一種改進的硼替佐米的精制方法，可以顯著地降低溶劑用量，節省析晶時間，改善結晶性狀，降低操作難度。

本申請提供了一種硼替佐米的精制方法，具體包括如下步驟：

1)將硼替佐米粗品在乙酸乙酯中加熱溶解，

2)加入二氯甲烷并降溫至10～40℃析晶1～3小時，

3)降溫至-10～10℃析晶1～3小時，

4)過濾并收集濾餅，干燥。

優選的，其中步驟1)乙酸乙酯在加入硼替佐米前預先加熱至60～80℃，進一步優選為70～80℃。

優選的，其中步驟1)乙酸乙酯在加入硼替佐米后控制溫度為50～75℃以溶解硼替佐米，進一步優選控制溫度為65～75℃。

優選的，其中步驟1)硼替佐米粗品與加入的乙酸乙酯的質量體積比1g:8mL～1g:9mL。

優選的，其中步驟2)加入的乙酸乙酯和二氯甲烷的體積比為2:1～3:1。

優選的，其中步驟2)中的析晶方式為靜置析晶或攪拌析晶，步驟3)中的析晶方式為攪拌析晶。

優選的，其中步驟2)和步驟3)的析晶時間均為2小時。

優選的，其中步驟1)中的溶解過程和步驟2)、步驟3)中的析晶過程是在氮氣保護下進行的。

優選的，其中步驟4)中的干燥方法為減壓干燥，干燥溫度為70～75℃。

一般來說，重結晶的溶劑應盡可能不過量，以提高產率。但實際生產中，由于各種因素，例如為避免熱過濾時在濾器中析晶造成麻煩和損失，或是例如為保證結晶的優良性狀，可能需要多加更多的溶劑。乙酸乙酯作為硼替佐米的重結晶溶劑已經在現有技術中有所報道。然而，硼替佐米在含接近飽和的乙酸乙酯的溶劑體系中重結晶時易析出分散度較差的固體，通常需使用過量的乙酸乙酯以緩解該問題，而過量的溶劑不可避免的造成浪費以及收率降低。