[發明專利]鹽酸替匹嘧啶雜質化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201811348186.4
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN111171005A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 劉榮旺;初樂玲;張濤;仉明;尹燕振;單茂華
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/513;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及鹽酸替吡嘧啶中雜質的制備方法與用途，具體涉及化合物(I)5?氯?6?[(4,5?二氫?3H?吡咯?2?氨基)?甲基]?1H?嘧啶?2,4?二酮的制備方法以及該化合物作為對照品，在鹽酸替吡嘧啶原料和其制劑的質量研究中的應用，另外本發明還保護含鹽酸替匹嘧啶或其藥學上可接受的鹽和式(I)所示的化合物所組成的組合物。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸替匹嘧啶雜質化合物(Ⅰ)及其制備方法，組合物和用途。

背景技術

鹽酸替匹嘧啶可以作為曲氟尿苷(也稱FTD)降解酶胸苷磷酸化酶的抑制劑，日本大鵬藥品工業株式會社開發的鹽酸替匹嘧啶與FTD的復方制劑于2014年03月被PMDA批準獲得上市許可，用于標準方案治療無效的不能切除的晚期或復發性結直腸癌。

鹽酸替匹嘧啶化學名稱為5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽。商品名 TIPIRACIL，結構式如式(Ⅱ)所示：

關于鹽酸替匹嘧啶的制備方法，WO9630346A1首次公開以6-氯甲基尿嘧啶為起始原料，以冰乙酸為溶劑，和磺酰氯進行反應得到中間體1；中間體1以DMF為溶劑，在乙醇鈉的作用下和2-亞氨基吡咯烷進行反應得到中間體2；中間體2和鹽酸反應得到產品，工藝路線如下式：

關于該合成路線中的工藝雜質，只有CN108203437A中公開了式(Ⅲ)和式(Ⅳ)兩種雜質化合物，

而未見其他雜質結構的報道。

在對鹽酸替匹嘧啶原料藥的制備工藝進行研究過程中，我們發現另外一種雜質化合物(Ⅰ)，且其含量＞0.1％，超過雜質的鑒定限度，也明顯大于ICH要求。因此我們有必要研究該雜質化合物以及制備方法和分析方法，以期待該研究在鹽酸替吡嘧啶原料和其制劑的質量研究得到應用。

發明內容

雜質研究是藥品研發的重要內容，貫穿于藥品研發的始終，直接影響藥品的安全性、有效性以及質量可控性。為了給鹽酸替匹嘧啶的質量研究提供有關物質對照品，提高質量標準。本申請從以下四個方面進行說明。

第一方面，本發明提供了鹽酸替匹嘧啶生產路線中的工藝雜質化合物(I)：5-氯-6-[(4,5-二氫-3H-吡咯-2- 氨基)-甲基]-1H-嘧啶-2,4-二酮的制備方法，包括以下步驟：

(1)將6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液反應得到6-氨甲基-5-氯尿嘧啶；

(2)將步驟(1)中的6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷在有機溶劑中反應得到式(Ⅰ)所示化合物；

上述步驟(1)中的氨溶液選自氨水、氨的甲醇溶液或者氨的乙醇溶液；步驟(1)中6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液在35-65℃的反應溫度下反應，優選的反應溫度為35-45℃；步驟(1)中6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液的摩爾比為1：2-5；優選為1：3-3.5。

步驟(2)中的6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷在45-75℃的反應溫度下反應，優選的反應溫度為45-55℃；步驟(2)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、DMF中任意一種或幾種，優選甲醇；步驟(2) 中6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷的摩爾比為1：1.0-3.0；優選1：1.2-1.5。

第二方面，本發明提供一種藥物組合物，該組合物由鹽酸替匹嘧啶或其藥學上可接受的鹽和式(I)所示的化合物(Ⅰ)組成，

其中式Ⅰ化合物在組合物中含量小于1％；優選的，式(Ⅰ)化合物在組合物中含量小于0.5％。