[發(fā)明專利]鹽酸替匹嘧啶雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811348186.4 | 申請日： | 2018-11-13 |
| 公開（公告）號： | CN111171005A | 公開（公告）日： | 2020-05-19 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 劉榮旺;初樂玲;張濤;仉明;尹燕振;單茂華 | 申請（專利權(quán)）人： | 齊魯制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D403/12 | 分類號： | C07D403/12;A61K31/513;G01N30/02 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 250100 山東*** | 國省代碼： | 山東;37 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 鹽酸 嘧啶 雜質(zhì) 化合物 及其 制備 方法 用途 | ||
1.一種式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液反應得到6-氨甲基-5-氯尿嘧啶；
(2)將步驟(1)中的6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷在有機溶劑中反應得到式(Ⅰ)所示化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中的氨溶液選自氨水、氨的甲醇溶液或者氨的乙醇溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液在35-65℃的反應溫度下反應，優(yōu)選的反應溫度為35-45℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中的6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷在45-75℃的反應溫度下反應，優(yōu)選的反應溫度為45-55℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、DMF中任意一種或幾種，優(yōu)選甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中6-氯甲基-5-氯尿嘧啶和氨溶液的摩爾比為1：2-5；優(yōu)選1：3-3.5；所述步驟(2)中6-氨甲基-5-氯尿嘧啶和2-甲氧基-1-吡咯烷的摩爾比為1：1.0-3.0；優(yōu)選為1：1.2-1.5。
7.一種藥物組合物，其特征在于，由鹽酸替匹嘧啶或其藥學上可接受的鹽和式(I)所示的化合物(I)組成，
所述式(Ⅰ)所示化合物在組合物中含量小于1％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示化合物在組合物中含量小于0.5％。
9.一種式(Ⅰ)所示的化合物作為標準品或者對照品的應用，
10.一種檢測權(quán)利要求9中所述的式(Ⅰ)所示化合物的高效液相色譜分析方法，其特征在于：分析條件如下：
色譜柱：InertsilODS-3，4.6mm×250mm 5μm；
流動相A：0.005mol/L的甲酸銨溶液-乙腈(90:10)；所述甲酸銨溶液用甲酸調(diào)節(jié)pH值至6.0；
流動相B：0.005mol/L的甲酸銨溶液-乙腈(20:80)；
檢測波長：210nm；
柱溫：40℃；
流速：1.0-1.2ml/min；
進樣量：5-10μL；
采用如下洗脫梯度程序：
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