[發明專利]一種紫杉醇新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201811347234.8
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109535105A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 趙修華;祖暢;吳微微;王力;王玲玲;吳銘芳;劉艷杰
• 申請（專利權）人: 東北林業大學
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種紫杉醇新晶型及其制備方法。本發明運用反溶劑重結晶的方法制備得到紫杉醇新型結晶，并采用掃描電鏡、粉末X射線衍射、差示掃描量熱分析和拉曼光譜等手段對紫杉醇新晶型進行全面表征。該方法具有操作簡單、可控性強、成本低，易于工業化等優點。并且得到的紫杉醇新晶型是一種新的結晶狀態，具有較顯著提高的溶出速率和生物利用度，因此有利于紫杉醇的物化性能的改善，提高成藥性能。

技術領域

本發明涉及反溶劑法制備紫杉醇新晶型生產工藝，特別涉及水溶性好，易于釋放等優點的紫杉醇固體新晶型。

技術背景

紫杉醇(Paclitaxel)是1971年美國化學家Wani等從短枝紅豆杉(Taxusbreuifilia)樹皮中分離出的。紫杉醇通過結合生長的微管來抑制細胞分裂，是一種光譜類的細胞毒抗癌藥物。自1992年美國FDA首次批準紫杉醇作為治療晚期卵巢癌藥物以來，臨床發現紫杉醇對卵巢癌、乳腺癌，淋巴癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤和頭頸部腫瘤、胃腸道癌、小細胞性和非小細胞性肺癌的治療都有顯著療效。然而紫杉醇的水溶性極低，使其有很低的生物利用度，從而造成給藥困難。極大的限制了紫杉醇在腫瘤治療的應用。它的結構式如下圖所示。

目前紫杉醇在臨床上應用的主要注射液是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL)與無水乙醇(1:1)的混合溶劑中制成的。然而聚氧乙烯蓖麻油易引起胃腸道反應、過敏反應、低血壓、腎毒性、心臟毒性和骨髓抑制等多種毒性反應，極大地限制了紫杉醇的臨床應用。2005年紫杉醇白蛋白混懸液注射液由美國FDA批準上市，商品名為Abraxane。而Abraxane在乳腺癌治療的Ⅲ期臨床實驗中，表現出了較非Abraxane治療組更高的感覺神經病變率。且Abraxane的整體價格較傳統的紫杉醇注射液更為昂貴。紫杉醇脂質體(L-PTX)注射液于2003年由SFDA批準在國內上市，但紫杉醇脂質體存在包封率低，不穩定等問題。而且研究發現，由于脂質體較大的粒子半徑及其脂質雙分子層中大量的膽固醇可以激活體內的補體系統，從而引起補體系統介導的假變態反應CARPA。這種反應在臨床上多表現為心肺功能的損傷，因此限制了紫杉醇脂質體在臨床上的應用。目前臨床使用的紫杉醇不同的劑型均存在不足，因此研發一種低毒安全，療效顯著的紫杉醇新劑型已刻不容緩。

晶型藥物是指活性藥物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)以特定晶型狀態存在的固體藥物。一種藥物可以有多種晶型存在,同一種藥物的不同晶型,在體內的溶解和吸收可能不同,也會影響其制劑的溶出和釋放,進而影響臨床療效和安全性。藥物多晶型現象發現于1832年，但20世紀60年代由Aguiar等發現無味氯霉素兩種晶型的血藥濃度差別巨大，這一晶型對于藥物性質改變的現象獲得了國內外藥學研究人員的高度關注。20世紀70年代，我國仿制藥物在臨床效果上顯示出巨大差異，對這現象的研究發現是由于藥物原料的不同晶型。固體藥物晶型不同時，其熔點、穩定性、溶解度、體內生物利用度等性質均可能存在差異。由此藥物的多晶型研究在我國開始得到廣泛的關注。并且，目前有關紫杉醇藥物晶型方面的研究也不多見。

本發明采用反溶劑重結晶的方法，以溴化1己基3甲基咪唑([HMIm]Br)為溶劑，去離子水為反溶劑，制備得到紫杉醇新晶型，其制備方法具有操作簡單、效率高、可控性強、成本低，易于工業化生產等優點，且紫杉醇新晶型較紫杉醇原藥具有顯著提高的溶出速率和生物利用度，結晶度低，成規整的晶體形態，因此有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。

發明內容

為了克服現有紫杉醇的水溶性和生物利用度較低等不足，本發明提供了一種紫杉醇的新晶型及其制備方法，其水溶性、溶出速率及生物利用度都有所提高。

本發明提供的紫杉醇新晶型晶體，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ＝5.068°±0.1,5.923°±0.1,9.562°±0.1,10.794°±0.1,13.491°±0.1,13.667°±0.1，15.225°±0.1,16.312°±0.1,和20.146°±0.1處有特征峰，如附圖1所示