[發明專利]一種制備布瓦西坦中間體的方法

有效

• 申請號: 201811347071.3
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109852644B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 孫傳民
• 申請（專利權）人: 弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04;C07D307/33
• 代理公司: 上海助之鑫知識產權代理有限公司 31328
• 代理人: 陳詳

本發明提供了一種制備布瓦西坦中間體的方法，具體地，本發明公開了部分醇脫氫酶可以用于布瓦西坦中間體的制備，在此基礎上獲得了一種反應條件溫和、收率高、成本低的布瓦西坦中間體的制備方法。

技術領域

本申請屬于生物酶催化領域，具體涉及一種酶催化制備布瓦西坦中間體中的方法。

背景技術

布瓦西坦Brivaracetam是比利時UCB公司開發的一種新型抗癲癇藥，其中(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮是其重要的中間體。

(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮有多種制備方法，如WO2016191435以(R)-環氧氯丙烷為原料，經三步反應制得(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮再進一步制得布瓦西坦。

CN106588741A以(R)-3-甲氧基羰基己酸為原料，經環化制得(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮再經開環，取代，環化可制得布瓦西坦。

但以上都是化學方法，且都采用手性原料，成本較高。另外因為酶催化的專一性，高催化效率，酶催化制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮也得到了青睞，Org.ProcessRes.Dev,2016,20,1566-1575報道了利用脂肪酶和蛋白酶制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的方法，但是其轉化率為50％，ee值為96％。

綜上，我們需要尋找一種轉化率更高，ee值更高的更好的方法來催化制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、收率高、成本低的布瓦西坦中間體制備方法。

在本發明的第一方面，提供了一種醇脫氫酶在制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮中的應用，其中，所述醇脫氫酶選自下組：

(A)具有SEQ?ID?NO:1，SEQ?ID?NO:2，或SEQ?ID?NO:3所示氨基酸序列的多肽；

(B)具有與SEQ?ID?NO:1，SEQ?ID?NO:2，或SEQ?ID?NO:3中任一所示氨基酸序列≥80％同源性(優選地，≥90％的同源性；更優選地≥95％的同源性；最優選地，≥97％的同源性，如≥99％的同源性)的多肽，且所述多肽具有催化活性；

(C)將SEQ?ID?NO:1，SEQ?ID?NO:2，或SEQ?ID?NO:3中任一所示氨基酸序列經過1-5個氨基酸殘基的取代、缺失或添加而形成的，且保留催化活性的衍生多肽。

在另一優選例中，所述醇脫氫酶的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:1，SEQ?ID?NO:2，或SEQ?ID?NO:3所示。

在另一優選例中，所述醇脫氫酶的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:1，或SEQ?ID?NO:3所示。

在另一優選例中，所述催化活性指所述醇脫氫酶可催化作為底物的化合物2反應得到化合物1，其反應式如下：

本發明的第二方面，提供了一種制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的方法，包括步驟：

(1)配制反應體系并進行酶催化反應

所述反應體系中包括作為底物的化合物2、和醇脫氫酶；以化合物2為底物，在醇脫氫酶作用下，得到化合物1，化合物1即為(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮；

其反應式如下：