[發明專利]一種佐匹克隆中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811345169.5
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN111171034B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 柯瀟;楊星
• 申請（專利權）人: 四川弘遠藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種佐匹克隆的制備方法，其以酸酐作為反應溶劑，使吡嗪?2，3?二酸酐與2?氨基?5?氯吡啶一步合成6?(5?氯?2?吡啶基)?5，7?二氧代?6，7?二氫?5H?吡咯并(3，4?b)吡嗪，不僅簡化了工藝，而且獲得的產物收率和純度高，生產條件和環境也更加友好，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種佐匹克隆中間體的制備方法。

背景技術

佐匹克隆(Zopiclone)是環吡咯酮類鎮靜催眠藥的第一種，同時也是第三代非苯二氮革類鎮靜催眠藥的代表，具有很強的鎮靜、催眠和抗焦慮活性，能有效地縮短入睡時間，提高睡眠質量。佐匹克隆由法國Rhone-poulenc?Rorer于80年代中期以外消旋體形式在歐洲等80個國家上市，其具有如下結構式：

佐匹克隆的制備過程中，6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪為關鍵中間體之一，其結構式如下：

其制備過程通常采用吡嗪-2，3-二酸酐為起始原料，與2-氨基-5-氯吡啶在乙腈條件下反應得到3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸，然后3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基哌嗪-2-羧酸在乙酸酐、氯化亞砜或氯甲酸酯等羧基活化劑條件下關環反應得到該中間體(如US3634411；US3862149；CN101058581；中國藥物化學雜志，1994，4(1)，62；中國藥物化學雜志，2010，20(4)，259-263等)：

該過程需要兩步完成，第一步反應后需要精制方可用于下步反應，過程較為繁瑣；且第二步可能涉及氯化亞砜、氯甲酸酯等強刺激性或劇毒的化學試劑的使用，此外兩步反應最終收率通常較低(不超過80％)。

CN103664952A、CN102675319A等針對現有技術的兩步合成工藝缺陷，提出了一步合成該中間體的方法。如CN103664952A提出在有機堿和氨基吡啶類催化劑條件下，以N，N二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環為溶劑使吡嗪-2，3-二酸酐與2-氨基-5-氯吡啶反應獲得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。CN102675319A同樣在有機堿和氨基吡啶類催化劑條件下，以乙腈為溶劑，并且以醋酐作為羧基活化劑，使吡嗪-2，3-二酸酐與2-氨基-5-氯吡啶反應獲得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。雖然這兩篇專利申請中的一步法簡化了制備工序，但是其涉及有機堿、催化劑等使用，反應過程較為復雜，且產物純度較低(98％左右)。

發明內容

本發明為解決現有技術中佐匹克隆中間體6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪的制備工藝或過程繁瑣，收率和純度低的缺陷，提出了一種簡單高效、收率和純度高的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪制備方法。

為了實現以上目的，本發明的具體技術方案如下：將吡嗪-2，3-二酸酐與2-氨基-5-氯吡啶在酸酐條件下反應，獲得6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。

其中，酸酐為乙酸酐、丙酸酐；或乙酸酐、丙酸酐與乙腈的混合。

上述制備過程中，酸酐優選丙酸酐；吡嗪-2，3-二酸酐與酸酐的質量體積比為1:1-1:10，優選1:2-1:5，更優選1:3。

上述制備過程中，吡嗪-2，3-二酸酐與2-氨基-5-氯吡啶的摩爾比為1:0.9-1:1.5，優選1:1-1:1.5。