[發明專利]一種制備16a-羥基潑尼松龍產品的方法

有效

• 申請號: 201811343101.3
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109232697B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 左前進;羊向新;龍能吟
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

本發明提供一種制備16a?羥基潑尼松龍產品的方法，包括采用17a?脫羥潑尼松龍為原料，先將起始原料17a?脫羥潑尼松龍在第一有機溶劑中，與有機過氧酸在16,17位發生環氧化反應，制得環氧物；再將該環氧物在第二有機溶劑中，與冰醋酸在酸催化劑的催化下反應開環，制得16a，21?雙乙酰氧基潑尼松龍；然后將16a，21?雙乙酰氧基潑尼松龍溶入第三有機溶劑中，在固相堿催化劑的催化作用下，將兩個位置上的醋酸酯水解，制備得到16a?羥基潑尼松龍；最后將固相堿催化水解得到的16a?羥基潑尼松龍粗品經C4以下低碳醇加熱回流脫色重結晶，得16a?羥基潑尼松龍產品。本發明以一種高效、環保和平價的方法制備得到16α?羥基潑尼松龍。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物中間體制備工藝技術，具體是指一種制備16a-羥基潑尼松龍產品的方法。

背景技術

16a-羥基潑尼松龍(分子式C₂₁H₂₈O₆)，化學名為11b，16a，17a，21-四羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一種生產奈德類甾體腎上腺皮質激素藥物的關鍵中間體，以其為原料，與丙酮一步縮合反應就制得地奈德，與正丁醛一步縮合就制得布地奈德，奈德類甾體腎上腺皮質激素藥物是一類強效局部抗炎劑，如布地奈德在臨床上主要用于各種鼻炎、急、慢性支氣管炎等許多疾病的治療，副作用低，效果好，市場前景廣闊。16a-羥基潑尼松龍的傳統生產方法，是以潑尼松龍為原料，經17,21位雙酯化、17位酯消除、16,17位雙鍵氧化、21位酯水解等四步反應制得，該法合成16a羥基潑尼松龍，合成總收率低，其主要原因是：一方面在于用高錳酸鉀氧化16,17位雙鍵時，由于高錳酸鉀的強6a羥基潑尼松龍氧化性，會導致分子中11位羥基也會被氧化，其生成的產物16a羥基醋酸潑尼松龍分子中的16位羥基也會被氧化，造成雜質多，難純化，使得氧化這步收率低；另一方面是第四步16a-羥基醋酸潑尼松龍在用諸如氫氧化鈉或碳酸鈉強堿或如鹽酸、硫酸類強酸水解時，會在分子中D環產生開環重排擴環反應，生成兩個很大的雜質，這兩個雜質還很難除去，造成第四步水解反應的收率也很低。因此，用該法生產16a-羥基潑尼松龍，生產成本很高，致使布地奈德類藥物生產成本與市場價格均大幅提高，大大增加了該類病人治療時的用藥費用。

如中國專利申請CN201610060609、CN201410455522和CN201010106918等專利都是使用高錳酸鉀氧化法生產16a羥基潑尼松龍。

另外，專利CN201010205878提供一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，包括如下步驟：以結構如式(Ⅰ)所示的潑尼松龍為原料，在結構如式(Ⅱ)所示的酸性離子液體中，先進行脫水反應生成雙鍵，然后加入過氧化氫水溶液進行反應，充分反應后加入水進一步水解，最后得到所述的16α-羥基潑尼松龍；所述的合成方法利用酸性離子液體既作為反應介質又作為催化劑的性質，通過改變反應時間和反應溫度等工藝條件，實現了降低成本、節能減排的目的，適于工業化生產。而專利CN201210364257也提供一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法。它以結構如式(Ⅰ)所示的潑尼松龍為原料，在如式(Ⅱ)所示的雙子表面活性劑作用下進行脫水反應生成雙鍵化合物，然后加入過氧化氫水溶液進一步反應，反應結束后再加水進行水解，得到目的產物16α-羥基潑尼松龍，所述的雙子表面活性劑為二苯甲烷雙子表面活性劑。該發明通過將雙子表面活性劑同時作為反應介質和催化劑，在反應結束后，可以回收并重復利用，工藝簡單、后處理方便，得到的產品產能高、效率好、三廢少，收率高達85％以上，雙子表面活性劑可重復潑尼松龍使用，是經濟實用的綠色環保技術，適于推廣應用。

然而，上述專利中雖然避免使用高錳酸鉀等強氧化劑，其中使用潑尼松龍為原料，先脫水生成含雙鍵物，如果該雙鍵物是指17-脫羥潑尼松龍，則以17-脫羥潑尼松龍為原料，以雙氧水氧化反應后再用水進行水解制備得到16α-羥基潑尼松龍的過程難以實現和重復。在這兩件專利中也沒有指出反應過程中生成的中間物到底是何物質，因而也不清楚這兩項發明專利的發明人具體是通過何種途徑和路線得到16α-羥基潑尼松龍的，但可以從中看出，在這兩項專利中都未使用醋酸，因而其中完全不涉及醋酸開環的過程。