[發明專利]一種制備16a-羥基潑尼松龍產品的方法

有效

• 申請號: 201811343101.3
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109232697B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 左前進;羊向新;龍能吟
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

1.一種制備16a-羥基潑尼松龍產品的方法，其特征在于，采用17a-脫羥潑尼松龍為原料，先將起始原料17a-脫羥潑尼松龍在第一有機溶劑中，與有機過氧酸在16,17位發生環氧化反應，制得環氧物；再將該環氧物在第二有機溶劑中，與冰醋酸在酸催化劑的催化下反應開環，制得16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍；然后將16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍溶入第三有機溶劑中，在固相堿催化劑的催化作用下，將兩個位置上的醋酸酯水解，制備得到16a-羥基潑尼松龍，所述固相堿催化劑為以氧化鋁、硅膠或碳酸鈣為載體，并在載體上吸附有碳酸鈉或氫氧化鈉的催化劑；最后將固相堿催化水解得到的16a-羥基潑尼松龍粗品經C4以下低碳醇加熱回流脫色重結晶，得16a-羥基潑尼松龍產品；所述第一有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DME、二氧六環中的一種或多種，所述有機過氧酸為鄰過氧苯甲二酸、間甲基過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧丁酸中的一種或多種；所述環氧化反應溫度為25～30℃；17a-脫羥潑尼松龍：有機過氧酸＝1g：0.3～0.5g，17a-脫羥潑尼松龍：第一有機溶劑＝1g：13～17ml；所述第二有機溶劑為二氯甲烷，所述酸催化劑為對甲苯磺酸，開環反應溫度為40～45℃，且開環步驟中環氧物：酸催化劑：冰醋酸＝1g：0.04～0.08g：0.8～1.2g，且環氧物：第二有機溶劑＝1g：4～6ml；在16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍水解制備16a-羥基潑尼松龍的過程中，包括先將16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍溶入第三有機溶劑中，攪拌，加入固相堿催化劑保溫于10～60℃水解反應6～12小時，TLC確認反應終點，反應完后，趁熱氮氣壓濾，濾餅用第三有機溶劑洗滌，然后回收固相堿催化劑套用；濾液與洗液合并，減壓濃縮回收第三有機溶劑，降溫后加水水析，離心，濾液減壓回收殘余第三有機溶劑，濾餅水洗干燥，得16a-羥基潑尼松龍粗品。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為乙酸乙酯，所述有機過氧酸為鄰過氧苯甲二酸。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在將16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍水解之前，還包括對16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍粗品經C4以下低碳醇加熱回流脫色重結晶而精制的過程，再將精制后的16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍產品用于水解制備16a-羥基潑尼松龍。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三有機溶劑為甲苯或氯仿；反應溫度40-45℃；且該步驟中重量比例為，16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍：催化劑＝1：0.6～1.0；反應物與溶劑間的配比是，16a，21-雙乙酰氧基潑尼松龍：第三有機溶劑＝1g：10～25ml；精制所述16a-羥基潑尼松龍粗品的低碳醇為酒精，且16a-羥基潑尼松龍粗品與酒精的用量比為1g：8～15ml。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備所述固相堿催化劑的方法為：將固體強堿碳酸鈉或氫氧化鈉溶解于水中，加入載體粉末，于10～50℃攪拌吸附反應3～4小時，反應完后，減壓蒸去水至近干，取出后干燥得固相堿催化劑，水分含量3～8％；反應物間的重量配比是，載體：堿：水＝1：0.2～0.4：8～12。