[發明專利]1;6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品的制備方法

在審

• 申請號: 201811343039.8
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109456380A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 胡愛國;謝來賓;甘紅星
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

本發明提供一種1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮產品的制備方法，包括先將17a?羥基黃體酮在第一有機溶劑中以及酸性環境中與溴素反應，得2,6?雙溴17a?羥基黃體酮這種雙溴物；再將上述雙溴物在第二有機溶劑中與脫溴試劑反應雙脫溴，得到1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮，最后將1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮粗品在C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮產品。本發明所述1,6?雙脫氫?17a?羥基黃體酮的制備方法，相對其傳統生產方法，具有工藝操作簡便，生產安全環保，生產成本低等諸多優點。本發明方法與傳統生產方法相比，產品收率高，質量好，產品生產成本可降低30?35％；工藝中使用的溶劑，可回收循環套用，既經濟，又環保，十分利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物中間體的制備工藝技術，具體涉及到一種孕激素藥物環丙氯地孕酮醋酸酯(簡稱CPA)合成關鍵中間體1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品的制備方法。

背景技術

環丙氯地孕酮醋酸酯，簡稱CPA，俗稱環丙孕酮，化學名為6-氯-1.2a-次甲基-17a羥基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，是一種孕激素藥物，臨床上主要用于女性避孕，女性粉刺，男性雄激素分泌過多引起的多毛癥、脫發癥等類疾病的治療等，也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治療，市場巨大。CPA的生產方法，是以從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化、裂解、消除、環氧化、奧氏氧化、上溴、脫溴等8步反應獲得的關鍵中間體17a-羥基黃體酮為原料，經6位、1位脫氫、1,2位環丙化、17位酰化、5，6位環氧化、6位氯化環丙開環、環丙閉環等七步反應制得，其合成路線見附圖1。其中6位、1位雙脫氫所得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮是生產CPA的關鍵中間體，其傳統合成方法是以17a-羥基黃體酮為原料，先在乙酸乙酯溶劑中以四氯苯醌為脫氫劑在17a-羥基黃體酮分子的6位脫氫，然后再在二氧六環溶劑中以DDQ為脫氫劑，繼續在分子的1位脫氫，通過兩步脫氫反應，制得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮。該1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮生產工藝，使用比較昂貴且有毒的DDQ和四氯苯醌脫氫劑來對分別17a-羥基黃體酮分子的1位和6位脫氫，每步反應處理后所得產品質量差，均需用大量堿水處理，產生廢水較多，不易處理，易污染環境；生產工藝操作復雜，兩步合成總收率不到45％，生產成本高，造成CPA的生產成本也水漲船高。

申請人在先申請的專利CN201711004433中公開一種醋酸氯地孕酮的制備方法，以17a羥基黃體酮為原料，先將17a羥基黃體酮溶解于有機溶劑中，在酸催化下與溴素反應得上溴物，該上溴物在有機溶劑中與溴化鋰、碳酸鋰反應脫溴得到6脫氫物；再將6脫氫物溶解于有機溶劑中，與有機過氧酸反應得環氧物；然后將環氧物溶解于有機溶劑中，與氯化氫氣體進行加成反應，并在強酸溶液中脫水得氯地孕酮；最后將氯地孕酮溶入有機溶劑中，在酸催化下與醋酸酐發生反應得醋酸氯地孕酮。該工藝操作簡便，經濟環保。但以其中涉及的中間體6脫氫物(即6-脫氫-17a-羥基黃體酮)為原料制備1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮時，仍然需要使用圖1中所示的DDQ對6-脫氫-17a-羥基黃體酮的1位進行脫氫，因此，這仍然沒有解決需要使用比較昂貴且有毒的DDQ脫氫劑的問題。

因此，本領域需要一種新的1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品的制備方法。

發明內容