[發明專利]1;6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品的制備方法

在審

• 申請號: 201811343039.8
• 申請日: 2018-11-13
• 公開（公告）號: CN109456380A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 胡愛國;謝來賓;甘紅星
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎

1.一種1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品的制備方法，所述方法包括如下步驟，

步驟A：先將17a-羥基黃體酮在第一有機溶劑中以及酸性環境中與溴素反應，使17a-羥基黃體酮分子2,6位雙溴化得2,6-雙溴17a-羥基黃體酮這種雙溴物；步驟A中，17a-羥基黃體酮：溴素：酸＝1g：1.2～1.8g：0.1～0.4g，17a-羥基黃體酮：第一有機溶劑＝1g：2～15ml；

步驟B：將上述2,6-雙溴17a-羥基黃體酮在第二有機溶劑中與脫溴試劑反應雙脫溴，得到1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮粗品；所述脫溴試劑為溴化鋰、氯化鋰、碳酸鋰、碳酸鈉中的一種或多種；步驟B中雙溴物：脫溴試劑＝1g：1.7～2.5g，雙溴物：第二有機溶劑＝1g：13～24ml；

步驟C：將所述1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮粗品在C4以下低碳醇中以活性炭加熱回流脫色并重結晶，得1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮產品。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟A中，17a-羥基黃體酮：溴素：酸＝1g：1.3～1.6g：0.1～0.3g，17a-羥基黃體酮：第一有機溶劑＝1g：5～9ml。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟B中雙溴物：脫溴試劑＝1g：1.8～2.2g，雙溴物：第二有機溶劑＝1g：14～20ml。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟A中控溫至20～80℃反應，TLC確認反應終點，反應完后，再滴加保險粉水溶液，徹底破壞溴素。

5.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟B中控溫至40～120℃反應，TLC確認反應終點，反應完后，調pH為中性，減壓濃縮回收第二有機溶劑，然后冷卻，加入自來水攪拌析晶。

6.根據權利要求1～5中任意一項所述方法，其特征在于，步驟A中第一有機溶劑為二氧六環、甲苯、氯仿、醋酸、四氫呋喃、C4以下低碳醇中的一種；所述酸為氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一種；配溴素溶液所用溶劑與所述第一有機溶劑的成分相同。

7.根據權利要求1～6中任意一項所述方法，其特征在于，步驟B中第二有機溶劑采用DMF、甲苯、氯仿、四氫呋喃、二氧六環中的一種。

8.根據權利要求1～7中任意一項所述方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為二氧六環，所述酸為氫溴酸，配溴素溶液所用溶劑也是二氧六環；所述第二有機溶劑為DMF，所述脫溴試劑為氯化鋰與碳酸鋰的混合物或者為溴化鋰與碳酸鋰的混合物，步驟B的反應溫度為70～90℃。

9.根據權利要求1～8中任意一項所述方法，其特征在于，步驟A中17a-羥基黃體酮：溴素：酸＝1g：1.4g：0.2g，17a-羥基黃體酮：第一有機溶劑＝1g:6～8ml；步驟B中雙溴物：脫溴試劑＝1g：2g，雙溴物：第二有機溶劑＝1g：15ml。

10.根據權利要求1～8中任意一項所述方法，其特征在于，步驟C中所述低碳醇為酒精，且1,6-雙脫氫-17a-羥基黃體酮粗品與酒精的用量比為1g：10～16ml。