[發明專利]一種不對稱合成(R)-西那卡塞的方法

有效

• 申請號: 201811338551.3
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN109456201B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 王敏;高子東;鐘江春;劉飛鵬;周云;王雪揚;魏思媛;莫彬瑞;邊慶花
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07C209/50
• 分類號: C07C209/50;C07C211/30
• 代理公司: 北京迎碩知識產權代理事務所(普通合伙) 11512
• 代理人: 錢揚保;張群峰

本發明公開了一種不對稱合成(R)?西那卡塞的新方法。該方法以外消旋的2?溴丙酸(4?甲氧基芐基)酯為起始原料，在CoI₂和手性配體的催化下與2?萘基溴化鋅發生不對稱Negishi交叉偶聯反應，生成(R)?2?(1?萘基)丙酸(4?甲氧基芐基)酯，然后經LiOH還原，與草酰氯生成(R)?2?(1?萘基)丙酰氯，再與氨水反應生成(R)?2?(1?萘基)丙酰胺，接著經過霍夫曼降解得到(R)?1?萘乙胺，然后與3?(三氟甲基)苯丙酸反應生成(R)?N?(1?萘乙基)?3?(3?三氟甲基苯基)丙酰胺，最后經LiAlH₄還原得到(R)?西那卡塞。本發明首次利用鈷催化的不對稱Negishi交叉偶聯反應構建(R)?西那卡塞的手性中心，反應條件溫和，對環境友好，產物光學純度高(99％ee)。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種新的不對稱合成(R)-西那卡塞的方法。

背景技術

(R)-西那卡塞(Cinacalcet，式1)是一種第二代擬鈣劑，其鹽酸鹽臨床主要用于治療持續性甲狀旁腺功能亢進與腎移植后甲狀旁腺功能亢進，維持病人正常的血清鈣水平與血液中甲狀旁腺激素水平(Carrasco,F.R.；Perez-Flores,I.；Calvo,N.；Ridao,N.；Sanchez,A.；Barrientos Transplant.Proc.2009,41,2385-2387.)。由于(R)-西那卡塞具有重要的生理活性，目前已有許多學者對其合成方法進行了研究。合成(R)-西那卡塞的關鍵是構建手性叔碳中心。目前，獲得(R)-西那卡塞主要有外消旋體拆分法、酶催化法與不對稱催化法。

(1)外消旋體拆分法主要包括利用(-)-二對甲基苯甲酰酒石酸對外消旋西那卡塞進行動力學拆分(Rao,D.R.；Kankan,R.N.；Birari,D.；Pat WO 2010010359,2010,1,28.)，以及利用(-)- 酒石酸或(-)-扁桃酸對外消旋萘乙胺(合成西那卡塞的重要中間體)進行動力學拆分(Dwivedi, S.P.D.；Prasad,A.；Desai,J.A.；Naik,A.V.；Pat WO 2014178068,2014,11,6.Kankan,R.N.；Rao, D.R.；Birari,D.R.；Curtis,P.A.；Pat WO 2010100429,2010,9,10.)

(2)酶催化法主要是利用轉氨酶催化的1-乙酰基萘的不對稱氨化反應以及酮還原酶催化的1-乙酰基萘的生物還原反應，構建(R)-西那卡塞的手性叔碳中心(Marx,L.；Rios-Lombardia, N.；Farnberger,J.F.；Kroutil,W.；Benitez-Mateos,A.I.；Lopez-Gallego,F.；Moris,F.； Gonzalez-Sabin,J.；Berglund,P.Adv.Synth.Catal.2018,360,2157-2165.)。

(3)不對稱催化法主要包括利用銠催化的脂肪亞胺的不對稱芳基化反應(Kato,N.；Shirai, T.；Yamamoto,Y.Chem.-Eur.J.2016,22,7739-7742.)，與酮的不對稱還原氨化反應(Pan,Z.； Shen,L.；Song,D.；Xie,Z.；Ling,F.；Zhong,W.J.Org.Chem.2018,83,11502-11509.)，構建(R)- 西那卡塞的手性叔碳中心。

雖然關于(R)-西那卡塞的不對稱合成研究已有一些成功的事例，但依然存在需要酶試劑、反應條件苛刻等一些問題。因此，研究高效的、對環境友好的、反應條件溫和的不對稱合成 (R)-西那卡塞的方法具有重要的理論意義與巨大的應用價值。

發明內容