[發明專利]一種不對稱合成(R)-西那卡塞的方法

有效

• 申請號: 201811338551.3
• 申請日: 2018-11-12
• 公開（公告）號: CN109456201B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 王敏;高子東;鐘江春;劉飛鵬;周云;王雪揚;魏思媛;莫彬瑞;邊慶花
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07C209/50
• 分類號: C07C209/50;C07C211/30
• 代理公司: 北京迎碩知識產權代理事務所(普通合伙) 11512
• 代理人: 錢揚保;張群峰

1.一種不對稱合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于：以外消旋的2-溴丙酸(4-甲氧基芐基)酯為起始原料，在CoI₂和手性配體L1的催化下與2-萘基溴化鋅發生不對稱Negishi交叉偶聯反應，生成(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基芐基)酯，然后經LiOH還原，與草酰氯生成(R)-2-(1-萘基)丙酰氯，再與氨水反應生成(R)-2-(1-萘基)丙酰胺，接著經過霍夫曼降解得到(R)-1-萘乙胺，然后與3-(三氟甲基)苯丙酸反應生成(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺，最后經LiAlH₄還原得到(R)-西那卡塞；其中手性配體L1的結構式為：

2.根據權利要求1所述的不對稱合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于合成(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基芐基)酯的方法為：氬氣保護下，在CoI₂中加入無水THF與手性配體L1的THF溶液，室溫反應；加入2溴丙酸(4-甲氧基芐基)酯，將混合物溫度降至-25℃，滴入自制的1-萘基溴化鋅，在-25℃下反應；淬滅反應，分液，萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮，最后經硅膠柱色譜純化，得到(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基芐基)酯。

3.根據權利要求1所述的不對稱合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于合成(R)-2-(1-萘基)丙酰胺的方法為：0℃下，在(R)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基芐基)酯的甲醇與THF溶液中，加入LiOH的H₂O溶液，室溫反應，結束反應后，在0℃下酸化，經萃取，合并有機相，洗滌，干燥，減壓濃縮得到(R)-2-(1-萘基)丙酸粗品；在(R)-2-(1-萘基)丙酸粗品中加入CH₂Cl₂與DMF，攪拌溶解，在0℃下滴入草酰氯，室溫反應，制得(R)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液；將(R)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液溫度降至0℃，滴加氨水，攪拌反應，反應結束后，經萃取，合并有機相，洗滌，干燥，減壓濃縮，最后經硅膠柱色譜純化，得到(R)-2-(1-萘基)丙酰胺。

4.根據權利要求1所述的不對稱合成(R)-西那卡塞的方法，其特征在于合成(R)-1-萘乙胺的方法為：在(R)-2-(1-萘基)丙酰胺的乙腈與水溶液中，加入雙(三氟乙酰氧基)碘苯，室溫反應，反應結束后，經萃滅，洗滌，分液，堿化，萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮，最后經硅膠柱色譜純化，得到(R)-1-萘乙胺。