[發明專利]一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2;3-二甲基-對苯醌的合成方法

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• 申請號: 201811335780.X
• 申請日: 2018-11-11
• 公開（公告）號: CN109232219A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 謝同;張建軍
• 申請（專利權）人: 蘇州怡彼得生物技術有限公司
• 主分類號: C07C50/04
• 分類號: C07C50/04;C07C46/06;C07C46/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2,3?二甲基?對苯醌的合成方法，包括如下步驟，1）將2,3?二甲基苯酚溶于二氯甲烷中，攪拌下加入硅膠，0℃下加重鉻酸吡啶嗡鹽，在室溫下攪拌反應，TLC顯示反應完畢；2）反應液中加入硅膠，蒸掉反應溶劑，直到硅膠徹底干燥，流動性良好；3）將硅膠鋪在墊有濾紙的布氏漏斗中，將步驟2）中制好的粉末鋪于上層，將漏斗置于抽濾瓶上，打開在真空，用石油醚沖洗硅膠，直至沒有產品流出，將溶劑蒸干即得所需產品，同時溶劑可以重復再利用。本發明避免了危化品濃硫酸的使用，反應條件溫和；溶劑可以重復再利用，節約生產成本；沒有重金屬廢水產生，綠色環保；為線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2,3?二甲基?對苯醌的產業化提供基礎。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，尤其是涉及一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌的合成方法。

背景技術

近年來新型體內抗氧劑藥物的開發，因其在臨床上取得的良好效果，越來越被廣大研究者所關注。位于盧森堡的Mitotech SA生物技術企業，他們開發創新的線粒體靶向抗氧化劑SKQ1已經通過了臨床ＩＩ期試驗，其對患者治療中度至重度干眼癥具有顯著成效，能夠安全有效的治療干眼的癥狀和體征。研究表明其原因是線粒體靶向抗氧化劑SKQ1能夠降低線粒體內氧化應激，從而表明線粒體靶向抗氧化劑SKQ1是有效治療干眼癥的眼科制劑工程小分子。

SKQ1有助治療人體細胞線粒體的某些病癥，延緩人體細胞衰老。SkQ1通過減少由過量活性氧（ROS）引起的損傷在細胞水平上起作用，ROS是在細胞信號傳導中起重要作用的自由基類型。 SkQ1還選擇性地保護膜的心磷脂不被氧化，并且通過這樣做可以防止線粒體功能障礙和稱為細胞凋亡的細胞死亡過程。該化合物的另一個特點是其氧化化學使其可以在線粒體中再循環，從而產生可再生的抗氧化劑。該公司已經建立了臨床開發計劃，以利用SkQ1治療與年齡相關的疾病，包括治療帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病。

俄羅斯研究人員最新發現，抗氧化劑SKQ1能有效殺滅數種革蘭氏陽性和陰性菌，有望以該物質為基礎研制新型抗生素。

SKQ1這種抗氧化劑除了有一定的抗菌作用，對哺乳動物的細胞也沒有明顯毒性，因此有潛力被研制成新型抗生素，對付那些憑借較強的“質子運動力”外排普通抗生素的耐藥細菌。

目前國內沒有一家公司能對這個產品進行大規模的產業化，其合成規模一般只達到克級水平，僅適合于研究用，無法提供長期穩定的商品供應。其中SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌的合成存在副產物多，收率低，是合成SKQ1的瓶頸。

現有SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌合成工藝存在著諸多問題，合成工藝復雜，收率低，操作繁瑣；反應中用到濃硫酸高危化學品；生產過程中產生重金屬廢水；投料比例難以控制，造成副產物增多。尤其是合成中間體為醌類的步驟，由于醌類有升華的特性，后處理中如果方法不得當會容易造成很大的損失。

發明內容

有鑒于此，本發明旨在提出一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌的合成方法，以克服現有技術中的不足，避免了危化品濃硫酸的使用，反應條件溫和；溶劑可以重復再利用，節約生產成本；沒有重金屬廢水產生，綠色環保；為抗氧化劑SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌的產業化提供基礎。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種線粒體靶向抗氧化劑SKQ1中間體2,3-二甲基-對苯醌的合成方法，包括如下步驟，

1）將2,3-二甲基苯酚溶于二氯甲烷中，攪拌下加入催化量300-400目硅膠，0℃下加重鉻酸吡啶嗡鹽（PDC），緩慢升至室溫。在室溫下攪拌，直到TLC顯示反應完畢；

2）反應液中加入100-200目硅膠，蒸掉反應溶劑，直到硅膠徹底干燥，流動性良好，同時蒸掉的溶劑可以循環套用；